만성골수성백혈병의 치료

1. 만성골수성백혈병의 치료방법 

만성골수성백혈병 치료로는 증상과 관련된 불편을 없애는 것과 병을 일으키는 필라델피아염색체를 표적으로 티로신키나제 억제제를 사용하는 치료, 그리고 병의 진행시 사용하는 동종조혈모세포이식이 있습니다. 

만성기에는 적은 용량의 먹는 항암제로 과도한 백혈구 수와 비장종대 등의 임상증상을 쉽게 조절할 수 있습니다. 그러나 질병이 진행되면 항암제 양을 늘려도 증상이 조절되지 않습니다.

1) 항암화학요법

만성골수성백혈병의 만성기에는 적은 용량의 먹는 하이드록시유리아(Hydroxyurea) 항암제로 과도한 백혈구수와 비장종대 등의 증상을 조절할 수 있습니다.

하이드록시유리아는 경구로 매일 또는 이틀에 한 번 먹을 수 있으며, 백혈구 수를 정상수치로 유지시켜 줍니다. 그러나 하이드록시유리아 항암제를 통한 임상 및 혈액학적 반응을 유도할 수는 있지만 급성기로의 전환을 저지할 수는 없습니다. 또 필라델피아 염색체를 음성화 시키지 못하며 병 자체를 치료하지는 못합니다. 그래서 근래에는 이보다 더 효과가 있는 티로신키나제 억제제를 사용합니다. 

2) 인터페론

인터페론은 면역 치료의 하나로 주로 혈액세포의 증식을 억제하는 성질과 기타 다양한 생체효과를 가지고 있어 만성골수성백혈병에 과거 널리 사용되었으나 현재는 글리벡과 같은 티로신키나제 억제제가 나오면서 거의 사용하지 않습니다. 인터페론은 유전자 전사 유도, 세포성장 억제, 세포분화의 변형 등을 통하여 항암 효과를 나타냅니다. 

인터페론은 피하주사 또는 근육주사로 투여하며 혈액검사, 골수검사, 세포유전학적 검사를 통해 치료반응을 관찰합니다. 치료용량과 기간은 환자의 상태에 따라 다를 수 있습니다.

3) 티로신키나제

(1) 글리벡

글리벡은 티로신키나제를 억제하여 활성을 막아 bcr-abl 단백의 억제 효과를 가져오게 함으로써 치료 효과를 기대하게 됩니다. 글리벡은 유도미사일처럼 암세포만을 골라서 파괴하기 때문에 기존의 항암제와 달리 정상세포를 거의 죽이지 않아 기존의 치료법에 비해 부작용이 비교적 적은 편입니다. 글리벡의 용량은 만성기에 1일 400mg, 급성기와 가속기에 1일 600~800mg을 복용합니다. 그러나 투여 중 질병이 진행되거나 최소 3개월 치료 후에도 혈액학적 반응을 얻는데 실패한 경우, 12개월 치료 후 부분반응이상의 세포유전학적 반응이 없는 경우, 기존에 얻은 혈액학적 반응을 소실한 경우 등에서 글리벡용량을 올리거나 2세대 티로신키나제 억제제를 사용할 수 있습니다. 

글리벡 사용으로 만성기, 가속기, 급성기 환자 모두 효과를 볼 수 있으며 완치에 대하여 결론을 내릴 수는 없는 약제 이지만 질환이 진행되는 경우에 만성기로 다시 전환시켜 이식을 시행할 수도 있는 장점이 있습니다. 일부 장기간 사용한 환자에게서 약제를 중단하였을 때 지속적으로 관해를 유지하고 있는 연구가 있으나, 현재까지는 명확한 치료기간에 대한 결론을 내리지 못하고 있습니다. 

(2) 다사티닙과 닐로티닙

글리벡 사용 중 치료에 실패하거나 부작용으로 인하여 사용이 불가능한 경우에 2차 약제로 사용이 가능한 약제입니다. 글리벡내성 종류에 따라 선택할 수 있으며, 환자 상태에 따라서 부작용 관점에서도 선택이 가능합니다. 

최근에는 이러한 2세대 티로신키나아제 억제제를 글리벡 대신에 1차 약제로 사용하여 우수한 반응성과 내약성을 보고한 연구들이 소개되어 1차 사용으로 2010년 미국식품의약안정청의 승인을 받았으며, 국내에서도 2011년 후반기부터 1차 치료약제로 선택이 가능합니다. 

4) 동종조혈모세포이식과 미니이식

동종조혈모세포이식은 완치를 가져올 수 있는 치료법이지만 이식편대숙주 등 부작용이 적지 않은 치료법 입니다. 이식 성공률은 환자의 나이와 이식 당시 질환의 진행 정도에 따라 다양합니다. 만성기에 골수이식을 실시하는 것이 가속기나 급성기에 골수이식을 하는 경우보다 재발률과 사망률이 낮습니다. 보통 티로신키나제 억제제에 반응을 하지 않는 경우 시행하게 됩니다. 

자가조혈모세포이식은 자가 골수에 숨어있는 백혈병 세포에 의한 재발이 일어날 수 있어 만성골수성백혈병에는 잘 사용하지 않습니다. 

만성골수성백혈병은 특징적으로 동종조혈모세포이식 이후에 이식편대백혈병 효과가 뚜렷한 질환이라는 점입니다. 이를 이용하여 기존의 골수제거이식뿐만 아니라 미니이식도 시행되고 있습니다. 

(1) 미니이식이란 

과거의 조혈모세포이식은 전처치를 통하여 골수를 완전히 제거하고 면역억제를 충분히 한 후에 시행하였습니다. 그러나 90년대 후반부터 미니이식이 임상에 적용되면서 이식의 개념에 많은 변화가 생겼습니다. 대개 골수의 공간을 비워야 공여자의 조혈모세포가 자리 잡을 것으로 생각했으나 어느 정도의 면역억제로 공간을 만들면 생착이 가능하고, 이식을 받을 환자 중에 전신 상태가 불량하거나 장기 기능이 안 좋은 경우도 미니이식을 통하여 이식이 가능하게 되었습니다.

미니이식은 짧은 기간의 혈구감소증이 있다가 곧 회복이 되며, 입원 경비를 절감할 수 있습니다. 그러나 완전관해에 도달하지 못한 급성백혈병이나 급성기의 만성백혈병의 경우에는 약한 전처치로는 이식전 골수의 암세포를 줄이기가 어려워 시행하기 어려운 면도 있습니다. 따라서 미니 이식은 만성기의 만성골수성백혈병에서 흔히 시행됩니다. 이식 과정을 살펴보면, 먼저 이식 전에 저강도의 전처치 (일반 전처치의 30-50% 정도)를 시행하여 환자의 혈액세포와 공여자의 혈액세포가 공존하는 혼합키메리즘을 만듭니다. 그리고 건강한 공여자의 조혈모세포에서 만드는 면역세포가 증가하면서 환자의 백혈병세포를 공격하여 제거하게 됩니다. 

이후 공여자의 건강한 림프구를 환자에게 주입 (DLI, 공여자 림프구 주입술)하게 되면 환자는 공여자 타입의 완전키메리즘으로 변화하면서 환자의 백혈병세포와 혈액세포는 사라지게 되는 것입니다. 주로 사용되는 약제는 플루다라빈, 항림프구 글로불린, 싸이클로포스파마이드, 부설판, 멜팔란 등의 약제를 사용하며 저용량의 전신방사선조사(TBI)를 하기도 합니다. 

5) 비장 제거술

커진 비장으로 복부 불편감이 있는 경우 수술로 비장을 제거하거나, 커진 비장과 증가된 백혈구 수를 줄이기 위해 방사선 치료를 하기도 하며, 방사선 치료는 골수이식 직전에 할 수도 있습니다.

6) 백혈구 분반술

급성백혈병 혹은 만성골수성백혈병에서 백혈병 세포가 수적으로 과도하게 증가하는 경우 (보통 10만~20만/μι 이상)에는 폐나 뇌의 미세혈관을 막아 저산소증이나 뇌졸중을 유발시킬 수 있습니다. 따라서 과도하게 증가된 백혈병 세포를 제거하기 위해 백혈구 분반술을 하게 됩니다.

2. 만성골수성백혈병 치료의 부작용 

1) 항암화학요법의 부작용

(1) 부설판의 부작용

무월경, 불임, 두드러기, 골수억제, 간독성, 폐렴, 색소과다침착 골섬유화, 폐섬유화, 오심, 구토, 설사 등이 있습니다. 부설판은 세포유전학적 관해율이 낮고 골수억제가 있어 현재는 잘 사용하지 않는 방법입니다.

(2) 하이드록시유리아의 부작용

발진, 오심, 구토, 변비, 점막염, 설사, 발열, 신장독성, 간독성, 골수억제 등이 있을 수 있습니다. 하이드록시유리아는 용량조절이 쉽고 다른 약물에 비해 부작용이 적은 장점이 있습니다.

2) 인터페론 치료의 부작용

인터페론의 부작용은 독감 증상과 유사한데 발열, 근육통, 체중감소나 탈모 등이 나타날 수 있습니다.

(1) 초기 부작용

전신 피로감, 발열/오한, 관절통/근육통/두통, 가벼운 구역질/구토

(2) 후기 부작용

피로감, 두통, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 우울증, 부정맥, 식욕부진, 기억감퇴, 성욕감퇴 

3) 글리벡 등 티로신키나제 억제제 치료의 부작용

글리벡의 가장 흔한 부작용은 구역, 구토, 체액정체, 설사, 근육경련이 있으나 대부분 그 증상이 경미하거나 보조약제로 조절이 가능합니다. 

심각한 부작용으로는 폐렴, 우울증, 경련, 심부전, 혈전증, 색전, 출혈이 있으며 드물게 빈혈, 혈소판감소증을 동반한 골수억제 같은 부작용이 있습니다. 

다사티닙은 흉수액의 저류가 일어날 수 있으며 닐로티닙은 심장부정맥의 발생, 간기능 악화가 발생할 수 있습니다. 

4) 동종조혈모세포이식의 부작용

이식관련 부작용은 다음과 같습니다. 

(1) 이식 이후 약30~40일까지의 부작용(전 처치와 관련된 부작용이 대부분)

호중구 감소

혈소판 감소

점막염

간정맥 폐쇄증

박테리아/진균 패혈증

바이러스 감염

(2) 이식 이후 30일~100일까지 생기는 부작용(착상세포가 자리를 잡은 후부터 100여 일 동안)

급성 이식편대 숙주병

곰팡이류 감염

CMV 바이러스 폐렴/간염/장염

아데노바이러스 감염

생착 거부 

(3) 이식 이후 100일~3년까지 생길 수 있는 부작용

만성 이식편대 숙주병

대상포진

박테리아 패혈증

재발/생착거부 

5) 공여자 림프구 주입의 부작용

이식편대숙주병은 환자의 1/3에게서 올 수 있습니다. 심한 백혈구 및 혈소판감소증은 환자의 1/5에게서 올 수 있습니다.

3. 만성골수성백혈병의 재발 

재발은 3가지 부류로 나눌 수 있습니다.

1) 혈액학적 재발

혈액학적 재발은 백혈구의 수치가 마이크로 리터당 1만 이상 오르거나 혈소판수치가 45만 이상 또는 10만 이하로 내려가는 경우입니다.

2) 염색체 수준의 재발

세포유전학적 재발은 혈액수치가 정상이지만, 만성골수성백혈병이 이미 진행/재발이 되어 필라델피아 염색체가 다시 나타나는 것으로, 골수 검사를 통해 필라델피아 양성으로 판정을 하게 됩니다.

3) 분자생물학적 재발

혈액수치는 물론 염색체 분석에서도 정상이지만 분자생물학적 분석에서 비정상을 보이는 것입니다. 이는 혈액학적 또는 염색체 수준의 재발 보다 더 초기 재발입니다.

동종조혈모세포 이식 이후 재발한 경우, 이식편대 항백혈병 효과를 가져오기 위해 면역억제제를 중단하거나, 공여자 림프구를 투여하여 관해를 유도할 수 있으며 인터페론치료, 글리벡치료를 할 수 있습니다. 그러나 이런 치료를 통해 좋아지지 않을 경우에는 제2차 동종이식을 시도해 볼 수 있습니다. 또한 인터페론이나 글리벡을 사용하는 중에 재발한 경우는 글리벡을 사용하거나, 글리벡의 용량을 증가시켜 재관해를 유도하거나 인터페론과 시타라빈 복합요법을 시도해 볼 수 있습니다. 또한 글리벡 치료 이후 재발된 경우 중 급성기로 재발된 경우에는 글리벡 용량을 늘려 재관해가 된 경우에 동종이식을 고려 할 수 있습니다. 가속기로 재발된 경우에는 글리벡 용량을 늘려 관해를 유도하는데 혈액학적 관해가 오지 않는 경우나 필라델피아 염색체가 꾸준히 증가될 경우에는 동종이식을 고려할 수 있습니다. 

4. 만성골수성백혈병의 치료 현황 

1) 항암화학요법

하이드록시유리아는 백혈구 수와 비장종대 등의 증상 완화를 목적으로 사용하며 하이드록시유리아는 생존율을 크게 연장시킬 수는 없으나 일반적으로 50~60개월 전후의 중앙생존기간을 보고하고 있습니다.

2) 인터페론

인터페론으로 치료한 경우 필라델피아 염색체가 없어지는 세포유전학적 관해율이 60% 정도이며 이중 완전관해가 25% 정도입니다. 또한 약 80%의 만성기에서 임상적인 증상 및 혈액학적 호전이 오게 됩니다. 인터페론을 하이드록시유리아와 함께 사용했을 때 생존율이 높다는 보고가 있고 5년 생존율은 42~57%정도를 보이며, 인터페론과 시타라빈을 함께 투여 시 인터페론 단독 투여보다 세포유전학적 완전관해율이 높습니다. 글리벡과 같은 티로신카나제가 나오면서 잘 사용되지 않는 치료법입니다. 

3) 글리벡

글리벡을 통하여 혈액학적 관해 및 세포유전학적 관해를 유도할 수 있습니다.

(1) 만성기에 글리벡(400mg)을 투여한 경우

96%에서 혈액학적 관해, 60~70%에서 세포유전학적 관해가 옵니다. 60개월 동안 추적 검사한 글리벡 투여 성적을 보면 87%의 환자에서 완전 세포 유전학적 관해에 도달하였고, 7%의 환자만이 질환이 가속기나 급성기로 진행하였으며, 89%의 환자가 치료 후 5년 생존율을 보이고 있습니다. 

72개월 추적관찰한 글리벡 연구에서 6년이 경과한 현재 86% 환자가 생존해 있으며, 이중에 글리벡 치료를 지속하는 환자는 60% 이며, 57% 환자가 완전세포유전학적관해를 유지하고 있고, 글리벡을 중지한 나머지 40% 중 8% 가 부작용으로 중지한 경우이고, 15%가 질환의 진행으로 중지하였고, 나머지 17%는 다른 이유로 글리벡을 중단한 경우이었습니다. 

(2) 가속기에 글리벡(400mg)을 투여한 경우

65%에서 혈액학적 관해, 11%에서 세포유전학적 관해가 옵니다. 

(3) 급성기에 글리벡(400mg)을 투여한 경우 

9%에서 혈액학적 관해, 7%에서 세포유전학적 관해가 옵니다.

(4) 다사티닙과 닐로티닙 

처음 진단된 만성골수성백혈병 만성기 환자를 대상으로 한 결과에서 1년 시점에서 80% 이상의 완전세포유전학적 관해가 왔습니다. 

4) 조혈모세포 이식

동종조혈모세포 이식은 현재까지 알려져 있는 유일한 치료법입니다. 이식 성공률은 환자의 나이와 이식 당시의 질환의 진행 정도에 따라 다양하나 약 60~70%의 환자가 완치됩니다. 그러나 환자의 연령이나 공여자의 유무로 진단 환자의 약 20% 정도만이 이식을 받을 수 있는 상황이기 때문에 인터페론이나 글리벡 같은 다양한 치료법이 생존기간 연장을 위하여 고려될 수 있습니다.

만성기에 동종이식한 경우의 완치율  : 형제-70~75%, 타인-40~45%

가속기에 동종이식한 경우의 완치율  : 형제-30%, 타인-30%

급성기에 동종이식한 경우의 완치율  : 형제-20%, 타인-20%