악성 연부조직 종양은 대부분 그 원인이 정확히 밝혀지지 않았습니다. 그러나 환경상 방사선에 많이 노출되거나 발암 물질에 노출된 경우 발생할 수 있으며 특정 암의 경우 바이러스나 면역 체계의 문제로 발생할 수 있는 것으로 알려져 있습니다. 대표적인 예로 헤르페스 바이러스의 경우 카포시 육종을 유발할 수 있으며, 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus) 의 경우 면역 체계의 문제로 혈관 육종이나 평활근 육종이 발생할 수 있다고 알려져 있습니다. 

악성 연부조직 종양을 일으킬 수 있는 유전성 질환으로는 신경섬유종증 I형(von Recklinghausen disease), 망막아세포종(Retinoblastoma), 결절성 경화증(Tuberous sclerosis), 가족성 선종성 용종증(Familial adenomatous polyposis), 리-프라우메니 증후군(Li-Fraumeni syndrome), 베르너 증후군(Werner syndrome), 기저세포 모반 증후군 등이 있으며, 이런 질환이 있는 환자에게서 나중에 골종양 및 악성 연부조직 종양의 발생 가능성이 높습니다. 

양성 종양이 악성화(암)되는 경우는 매우 드물며, 오래 된 양성 종양이 악성화(암)되는 것도 거의 드문 것으로 알려져 있습니다