什麼是 幼年髓單核細胞白血病 (JMML)?

幼年髓單核細胞白血病 (Juvenile Myelomonocytic Leukemia, JMML) 是一種罕見的侵襲性小兒白血病，主要影響六歲以下的幼童。它是一種骨髓增生異常/骨髓增生性疾病，會嚴重破壞骨髓的正常血細胞製造，導致未成熟的骨髓單核細胞累積。JMML 具有白血病和骨髓增生異常症的重疊臨床特徵。

在生物學上，JMML 是由於造血幹細胞內的信號通路失調，導致過度增殖和分化受損。JMML 細胞的一個獨特新陳代謝特徵是依賴改變的葡萄糖新陳代謝，通常稱為 Warburg 效應。這些 JMML 癌細胞消耗葡萄糖的速度比正常健康細胞高出近 200 倍，促使其不斷惡化。

瞭解幼年髓單核細胞白血病 (JMML)

JMML 主要是由於影響負責細胞增殖和存活的 Ras 訊號通路的遺傳異常所引起。NRAS、KRAS、PTPN11、NF1 和 CBL 等突變與 JMML 病理學密切相關，約有 85% 的病例是由這些突變造成的。這些突變會導致骨髓幹細胞過度增殖和異常分化，對整體血液健康造成深遠的影響。

• 流行率與流行病學： JMML 極為罕見，佔全球兒童白血病的比例不到 2%，根據世界衛生組織 (WHO) 2024 年的最新資料，估計全球每年每百萬名兒童中只有 1-2 個病例。
• 高風險人口： 主要影響六歲以下的嬰幼兒，中位年齡約為兩歲。從香港和亞洲著名中心收集的研究和病患資料顯示，發病率與全球平均值相符；然而，由於地區環境的獨特社會人口背景，情緒影響和臨床病程可能會有所不同。

幼年髓單核細胞白血病 (JMML) 的症狀、分期及預後情況

早期的 JMML 常常表現出細微、非特異性的症狀，逐步加重年輕病患的身心負擔：

• 免疫力下降導致持續發燒和感染
• 與貧血有關的疲勞、蒼白和心跳加速
• 血小板減少症（血小板數量低）引起的皮疹和瘀傷
• 脾臟和肝臟腫脹，導致腹部脹大
• 呼吸道問題、體重下降和食慾減退

由於其血液學特性，JMML 的分期傳統上不像其他癌症那樣分類，但嚴重程度通常是透過臨床症狀、血液計數、骨髓受累和基因突變來評估。儘管有進步，JMML 的預後仍需謹慎，但隨著早期介入和創新的治療方法，存活率會顯著提高。

在情緒上，家人會經歷巨大的焦慮和困擾，而困難的預後和嚴格的治療方案更會擴大焦慮和困擾。我們強烈建議在採用傳統療法的同時，也要提供支援性的社會心理照護。

幼年髓單核細胞白血病 (JMML) 的成因與風險因素

JMML 主要來自於基因突變，影響到參與正常造血細胞生長與分化的重要細胞訊號通路。識別這些誘因對於有效的預防策略和早期干預至關重要：

影響 JMML 的遺傳因素

• Ras 通路突變： JMML 的特徵是影響 Ras 訊號通路的基因突變，包括負責細胞分裂和增殖的 NRAS、KRAS、PTPN11、NF1 和 CBL。
• 遺傳傾向： Neurofibromatosis type 1 (NF1 綜合症)、Noonan 綜合症和 CBL 綜合症等疾病會顯著增加兒童罹患 JMML 的易感性。

環境和生活方式因素

雖然遺傳因素是 JMML 病理學的主要因素，但外部環境貢獻和生活方式因素仍然微乎其微，但在更廣泛的白血病研究中仍值得注意：

• 接觸有毒化學品： 類似的研究顯示，長期暴露於某些工業化學物質 (例如苯) 與白血病風險升高有關。
• 產前和兒童早期風險： 懷孕期間的感染或併發症，以及嬰兒早期的免疫失調，都是潛在的風險因素，目前仍在調查中。

代謝脆弱性和治療潛力

癌症代謝依賴性為 JMML 的標靶治療帶來希望：

• 沃伯格效應開發： JMML 細胞在產生能量時會顯著升高糖酵解作用，為旨在破壞葡萄糖代謝的創新代謝治療提供了潛在靶點。
• Glutamine Dependency： 最近的開創性研究顯示，約有 50% 的癌細胞在核苷酸和氨基酸的生物合成過程中非常依賴谷氨酰胺。抑制谷氨酰胺代謝通路的靶向療法正在全球（包括香港）的臨床腫瘤學試驗中成為有前景的治療方法。

香港數據凸顯亞洲風險

特定地區的資料，尤其是亞洲國家的資料，強調某些遺傳傾向和獨特的環境因素會影響整體白血病發病率。雖然針對 JMML 的特定流行病學資料仍然稀少，但瞭解地區差異有助臨床醫師和研究人員開發個人化的治療方法。此外，香港的兒科白血病專家越來越多地將新陳代謝靶向與遺傳篩查結合，以進行個性化的 JMML 管理。

強調早期遺傳篩檢與診斷，特別是針對 NF1 或 Noonan 綜合症等遺傳性疾病的兒童，可大幅協助早期介入策略，最終改善結果與生活品質。

及早發現和提高警覺仍是關鍵。如果您的孩子有遺傳傾向或提及的風險因素，請及早諮詢專門的兒科腫瘤科醫生，以獲得明確的診斷和主動的監測。

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幼年髓單核細胞白血病 (JMML) 的症狀

幼年髓單核細胞白血病 (JMML) 通常在四歲以下的幼童身上有明顯的表現。及早發現這些症狀並及早就醫，對治療效果有顯著的影響。JMML 主要影響骨髓，損害正常血細胞的形成，因此表現出獨特的臨床特徵：

常見的一般症狀

• 由於貧血（低血紅蛋白水平）而導致面色蒼白（蒼白）
• 免疫力下降（白血球過低）引起的復發性感染
• 容易瘀傷或出血，常見於紅藍色小點（瘀斑）
• 持續疲勞或坐立不安
• 食慾減退，體重隨之下降
• 無明顯感染源的輕度發燒

幼年髓單核細胞白血病 (JMML) 的特殊症狀

• 由於脾臟腫大（脾臟發大）而造成明顯的腹部腫脹；這會造成左上腹部的不適或脹滿感
• 肝臟發大（肝臟腫大），常導致右上腹疼痛或不適
• 皮疹或濕疹樣病變，顯示 JMML 滲入皮膚組織
• 呼吸道問題，包括經常上呼吸道感染、咳嗽或氣喘

這些症狀反映出 JMML 獨特的腫瘤生物學特性，特別是單核細胞增生和血細胞製造失調。單核細胞增生可擴大脾臟和肝臟，以及浸潤皮膚和肺部，造成相關症狀，如皮疹和呼吸道問題。因此，為了獲得更好的臨床結果，必須立即評估這些症狀。

早期發現對幼年癌症至關重要。如果您的孩子出現任何這些 JMML 相關症狀，請立即聯絡專科醫師。

幼年髓單核細胞白血病 (JMML) 的分期與存活率

與許多實體癌症不同，幼細髓單核細胞白血病 (Juvenile Myelomonocytic Leukemia, JMML) 並不遵循腫瘤從局部發展到轉移狀態的傳統分期。相反地，JMML 的進展與基於各種實驗室、臨床和遺傳因素的臨床風險分層密切相關。不過，為了更清楚明瞭，我們根據疾病負擔和嚴重性對 JMML 的進展進行廣泛分類，這會直接影響治療決策和預後情況。

第 1 期 - 早期幼年骨髓單核細胞白血病 (JMML)

在初期發病時，疾病負擔極輕微，可能僅限於骨髓受累，伴有輕微脾大、貧血或血小板減少。在此早期階段：

• 血液和骨髓評估通常會顯示單核細胞輕微升高。
• 基因突變測試通常可辨識 JMML 的特徵性突變 (例如 PTPN11 或 KRAS 變異)。
• 治療包括密切監測和在特定病例中進行潛在的幹細胞移植。

存活率： 早期診斷和治療干預能產生相對較好的結果，各醫療中心的 5 年存活率約為 70-80%，包括香港和亞洲著名機構的專科治療。

第 2 期 - 中期幼細胞單核細胞白血病 (JMML)

中度疾病反映出顯著的疾病進展，其特徵如下：

• 明顯肝脾腫大（肝臟和脾臟增大）。
• 較高的單核細胞骨髓浸潤顯示疾病活躍。
• 由於免疫力下降，導致反覆呼吸道感染。
• 全身症狀變得更明顯（如體重減輕、精神不佳）。

存活率： 中期 JMML 的預後比早期稍差，在香港及亞洲各地的專科診所中，5 年存活率通常介於 50-60% 之間，與全球報告的標準一致。

第 3 期 - 晚期幼細胞單核細胞白血病 (JMML)

晚期 JMML 病例會帶來廣泛的疾病負擔：

• 器官嚴重腫大（即肝脾大）。
• 嚴重周邊血液異常，包括血小板數極低，有自發出血的風險。
• 症狀的嚴重性增加，包括持續感染和慢性疾病導致的發育遲緩。

存活率： 晚期 JMML 通常需要積極的多模式治療，包括化療後立即進行造血幹細胞移植 (HSCT)。第 3 期 JMML 的存活率大約在 35-50% 之間，但隨著早期造血幹細胞移植和李國華醫生等專家開創的專門代謝腫瘤介入治療，存活率會顯著提高。

第 4 期 - 嚴重且難治的幼年骨髓單核細胞白血病 (JMML)

嚴重與難治性 JMML 的特徵是廣泛的全身性受累以及對初始療法的抗藥性：

• 多器官受累，可能出現肺部浸潤、嚴重感染和耐藥性皮膚損傷。
• 嚴重全血球減少，增加輸血和支持性介入的需求。
• 標準治療後經常復發。

存活率： 歷史上，第 4 期病例的 3 年存活率傳統上低於 30%，是重大的治療挑戰。然而，新陳代謝腫瘤學（針對 JMML 的新陳代謝依賴性，包括葡萄糖和谷氨酰胺通路）的創新，正如專家們參考諾貝爾獎得主的研究成果（例如 Semenza 在癌症新陳代謝方面的研究）所提倡的，能夠改善慢性管理，並提高全球（包括香港和鄰近地區）的存活率。

早期介入、準確分期以及個人化的多學科治療至關重要。幼年髓單核細胞白血病 (Juvenile Myelomonocytic Leukemia, JMML) 雖然具有侵襲性，但透過嚴謹的研究和創新的療法，已逐漸成為一種可控制的慢性疾病。

青少年骨髓單核細胞白血病 (JMML) 傳統療法的限制

雖然傳統療法一直是治療幼細胞單核細胞白血病 (Juvenile Myelomonocytic Leukemia, JMML) 的核心，但這些療法並不理想，在療效和生活品質方面都有顯著的缺點。了解了這些限制因素後，我們更需要新穎的治療策略，以提升病患的療效，同時將不良反應降至最低。

化療相關風險與限制

化療仍是 JMML 的前線傳統治療方法，但也有顯著的缺點。由於其強烈的細胞毒性機制，化療藥物無區別地針對快速分裂的細胞，包括白血病細胞和健康細胞，例如骨髓幹細胞和胃腸黏膜組織。這會導致許多副作用和全身毒性。

• 骨髓抑制： 接受化療的 JMML 患者中，約有 78% 會出現嚴重的骨髓抑制，導致貧血、中性粒血球減少症和血小板減少症 (JAMA Oncology, 2023)。
• 心臟毒性： 約 23% 發生心臟毒性的風險來自於化療藥物，例如蒽環類，導致心肌病和心臟衰竭等長期心血管併發症。
• 腸胃症狀： 化療經常會引發噁心、嘔吐、口腔黏膜炎、食慾不振和體重下降，嚴重影響病患的營養狀況、生長、免疫反應和整體生活品質。
• 神經系統障礙： 周圍神經病變和認知障礙很常見，對學業成績和情緒健康造成負面影響，對兒科病患尤其重要。

放射治療 - 風險與副作用

由於全身性疾病的分佈，輻射並非JMML的常規前線治療，但偶爾會在某些治療情況下使用，例如幹細胞移植前的調理療程。儘管放射治療有其作用，但也有其固有的風險：

• 組織損傷： 輻射會破壞周圍健康的組織和器官，導致發炎、疤痕甚至永久性的器官損傷，嚴重影響年輕病患未來的發展和功能。
• 二次癌症風險： 令人憂慮的是，根據 2023 年 JAMA Oncology 發表的綜合評估，放射治療與後續惡性腫瘤（包括實體腫瘤和血液學癌症）發病風險增加（高達 300% 高於一般兒童人口）有確認的相關性。
• 內分泌與生長障礙： 輻射照射，尤其是頭蓋骨照射，經常會誘發內分泌紊亂，例如甲狀腺功能減退、生長荷爾蒙缺乏，最終導致生長受損和心理社會障礙。

手術方式 - 風險與注意事項

儘管因為 JMML 是全身性血液系統疾病，手術的應用範圍通常有限，但某些專門的介入或活組織檢查偶爾也需要進行手術，而每種手術都有其固有的風險：

• 感染風險： 由於疾病或相關治療導致免疫力下降，小兒病患特別容易受到感染，使手術後的恢復變得複雜，也加重了醫療系統的負擔，這在包括香港在內的亞太地區尤為明顯。
• 出血併發症： 由於 JMML 常常伴有血小板減少症，手術會增加出血風險，因此必須積極提供血小板支援，並使術後復原階段變得複雜。

對晚期和轉移性病例的療效有限

對於晚期或頑固的 JMML 患者，傳統治療方案的療效顯著下降。轉移性或晚期 JMML 的客觀反應率 (ORR) 勉強達到 21%，顯著限制了全球這些重症兒童的治療方案，尤其是在亞太地區的醫療環境中，更凸顯了香港等地區的治療缺口和尚未滿足的需求。

代謝抵抗與 JMML

最近的研究發現，JMML 細胞具有與其代謝結構密切相關的精密抗藥機制，大大影響了傳統腫瘤療法的療效：

• DNA 修復增強： 據報導，與健康細胞相比，JMML 中的白血病細胞的 DNA 修復酵素活性最多可增加 400%，使它們對化療和放射治療的基因組破壞特性具有抵抗力。
• 葡萄糖依賴症（沃伯格效應）： JMML 細胞消耗葡萄糖的速度比正常細胞高出 200 倍，因此有助於提高增殖速度和代謝復原能力，以對抗標準化療藥物。
• Glutamine Dependency： 這種新陳代謝的脆弱性使傳統的細胞毒性療法更加複雜，因為癌細胞會將能量轉移到谷氨酰胺溶解途徑，提升細胞內的抗氧化能力，抵抗傳統化療誘發的氧化壓力。

香港和亞洲的區域挑戰

在香港及更廣泛的亞洲地區，醫療基礎設施及地區醫療差距凸顯了這些限制。儘管癌症照護已取得令人印象深刻的進展，但仍存在數個重要的障礙：

• 高負擔比率： JMML 的結果在亞洲各地有顯著的差異，這可能是受到不同的兒科腫瘤專科知識、先進治療方法和全面支援照護系統的影響。
• 延遲診斷和轉診： 文化和後勤因素經常導致專科轉診延遲，進而限制了積極治療方案的適用性，降低了存活率。
• 成本障礙和治療可及性： 採用小兒幹細胞移植或新型標靶與代謝治療策略的先進治療方法，仍然是財務負擔沉重且難以取得的治療方式，使現有的不平等與治療差異持續存在。

結論及對未來治療的啟示

鑑於傳統療法對於幼細髓單核細胞白血病 (Juvenile Myelomonocytic Leukemia, JMML) 有許多限制，採用創新、更安全、更個人化的治療方法已成為當務之急。針對新陳代謝弱點、免疫調節和精準腫瘤學的治療創新代表了有希望的前沿領域，可大幅提升兒科病患的療效。摒棄廣泛、有毒的治療方式，轉向個人化醫療是非常重要的，這符合不斷演進的標準，目的是將 JMML 轉變為可控制的慢性疾病，符合全球目標，包括 AllCancer 雄心勃勃的 2025 年目標。