면역요법

1. 인체의 면역

인체의 면역계는 질병을 일으킬 수 있는 외부 물질로부터 인체를 보호합니다.

아래는 면역 세포들에 대한 설명입니다.

보라색의 원형에 투명 원을 덧씌운 형태의 B세포, 투명막이 늘어진 세포독성 T세포, 사방으로 퍼진 형태의 보조 T세포인 림프구, 뿔을 가진 모양의 자연 살해 세포, 투명 막 안에 점과 불특정 모양으로 있는 대식세포로 나타낸 면역세포의 종류 삽화

1) 림프구

백혈구의 일종으로서 인체가 감염되었을 때에 그 숫자가 증가합니다. 

(1) B세포

체액성 면역 반응에 주로 작용하는 림프구로서 외부 항원을 감지하고 이에 반응하는 면역 항체를 만들어 내는 역할을 합니다.

(2) T 세포

T 세포는 골수에서 미성숙한 상태로 생성되어 흉선에서 분화되고 성숙하는 림프구 입니다. 주로 세포 매개형 면역 반응에 작용하게 되는데 크게 세포독성(cytotoxic), 보조(CD4, helper), 억제 (CD8, suppressor) T세포로 분류됩니다. 세포독성 T세포는 세포 용해 물질을 분비하여 외부 항원을 가진 세포를 직접 파괴합니다. 보조T세포와 억제 T세포는 면역 반응 조절에 관여하게 됩니다.

2) 자연 살해 세포(Natural Killer Cell, NK cell)

자연살해세포는 골수에 의해 생성되어 흉선에서 성숙 과정을 거치는 면역 세포로서 선천 혹은 후천면역 기능이 있습니다. 이 세포는 바이러스나 암세포를 감지하고 이들에 대하여 선택적 세포독성을 보이며 신속하게 파괴시키는 능력을 가지고 있습니다. 실제 자연살해세포의 내부에는 외부 단백질을 파괴시키는 다양한 생화학적 독소들이 포함되어 있어 암세포의 발생, 증식 및 전이를 억제할 수 있는 것으로 보여져 항암 면역치료법의 하나로 주목 받고 있습니다.

3) 대식세포

백혈구의 일종으로서 침입 미생물과 단백질을 감싸 삼킨 후 효소를 사용하여 중화 또는 파괴시킵니다. 대식세포는 혈액 내 비정상적인 물질, 건강치 못한 조직, 노화된 세포 또는 암세포 등을 먹어 치우는 역할을 합니다.

면역요법에 관여하는 세포들

2. 면역 요법의 정의

가장 바람직한 항암 치료는 암세포를 선택적으로 죽이면서 정상 세포에는 되도록 손상을 주지 않는 치료법입니다. 그러나, 항암 약물 치료나 방사선 치료 모두 정상 조직에 대한 어느 정도의 손상을 피할 수는 없습니다. 이러한 부작용을 최대한 줄이면서 인체의 질병에 대한 방어 시스템 가운데 하나인 면역기전을 이용해서 암세포를 제거하고자 하는 치료가 면역 치료입니다.

면역 요법은 크게 개인 스스로가 항체와 감작 림프구를 능동적으로 생산하는 능동 면역과 다른 사람이나 동물의 신체 내에서 이미 만들어진 면역 반응 성분을 받는 수동 면역으로 나눌 수 있습니다. 또한, 사용되는 제제가 대상 개체에 특이성을 지니는지 여부에 따라 특이와 비특이적 요법으로 나뉩니다.

1) 능동 면역

특이적 면역 요법: 종양 백신

비특이적 면역 요법: BCG, 사이토카인(Cytokine)

2) 수동 면역

특이적 면역 요법: 단클론 항체, 항원 특이 세포 독성 T림프구

비특이적 면역 요법: LAK (Lymphokine-activated killer) 요법, TIL (Tumor-Infiltrating Lymphocytes)요법

3. 생물학적 반응 조절 물질(Biological Response Modifiers)

암에 대한 면역 요법에서 종양에 대한 환자의 생물학적 반응을 변화시켜 항암 효과를 유발할 수 있는 모든 제제나 그러한 접근 방식을 총괄하여 생물학적 반응 조절 물질이라고 합니다.

현재 인터페론(interferon)과 인터루킨(interleukin) 및 에리스로포이에틴(erythropoietin), 필그라스팀(filgrastim, Granulocyte Colony Stimulating Factor, G-CSF), 사그라모스팀(sargramostim,, Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor, GM-CSF) 등과 같은 조혈 성장인자, 종양 괴사 인자 및 단클론 항체, 종양 백신, 유전자 치료, 비특이성 면역 물질 등이 개발 되어 있습니다.

1) 사이토카인(Cytokine)및 재조합 사이토카인(Cytokine)

사이토카인(Cytokine)은 백혈구와 여러 관련된 세포에서 생성되는 다양한 기능을 가진 단백이며 이들은 조혈 작용뿐만 아니라 면역계의 조절에 많은 역할을 합니다. 유전 공학의 발달로 인한 재조합 DNA기술은 순수 사이토카인(cytokine)의 생산을 가능하게 하였습니다. 주요 사이토카인(cytokine)으로는 인터페론(interferon, IFN), 인터루킨(interleukin, IL), 집락-자극인자(colony-stimulating factor, CSF) 등이 있습니다.

(1) 인터페론(Interferon)

인터페론(Interferon)은 최초로 발견된 사이토카인(Cytokine)으로 처음에는 항바이러스 활성을 가진 물질로 확인되었으며, 이외에도 면역 조절 작용, 세포 증식 억제 작용 등을 가진 당단백(glycoprotein)입니다. 인터페론에 의한 종양 치료의 중요 기전으로는 세포독성 T-림프구를 자극하고 주요 조직 적합 복합체 항원을 활성화 시키는 것입니다. 이 외에도 자연 살해 세포와 대식 세포를 자극하는 면역 증강 효과가 있고, 내피 세포 증식과 신생 혈관 억제 효과를 나타내며, 암세포에 대한 직접적인 증식 억제 작용을 하는 것으로 알려져 있습니다.

인터페론은 알파(α), 베타(β), 감마(γ) 3가지로 구분됩니다. 알파(α)와 베타(β)는 바이러스에 감염된 대부분의 세포에서 만들어지며, 감마(γ)는 T-림프구 및 자연 살해 세포(natural killer cell, NK cell)에서만 합성됩니다.

① 인터페론 알파(interferon-α)

가장 암 치료에 널리 사용 되며, 털 세포 백혈병, 첨형 콘딜로마(condylomata acuminata) 및 후천성 면역 결핍증 환자의 카포시(Kaposi) 육종에 사용됩니다. 급성 부작용은 몸살 증상이 있으며, 만성 부작용으로는 피로, 기면, 체중감소, 근육통, 관절통 등이 있습니다.

② 인터페론 감마(interferon-γ)

주로 만성 육아종 질환(granulomatous disease), 전이성 콩팥 세포종, 악성 흑색종에 사용됩니다. 부작용으로는 발열, 발한, 두통, 우울증, 불쾌감, 근육통, 골수 억압 등이 있습니다.

(2) 인터루킨(Interleukin)

인터루킨(Interleukin)이란 대식 세포나 림프구에서 분비되는 면역 조절 물질로 면역 반응이 일어나는 여러 단계에 작용하여 면역 반응을 조절함으로써 인체의 방어 작용에 결정적인 역할을 합니다.

현재까지 밝혀진 인터루킨 중 항암 효과가 가장 명확히 증명된 것은 인터루킨-2(interleukin-2, IL-2)입니다. 인터루킨-2는 반응 세포(responsive cell)에 존재하는 수용체와 결합하여 보조 및 세포 독성 T 세포의 증식과 분화를 촉진 시킵니다. 또한 B세포 증식을 유도하며, 대식 세포 활성을 촉진 시키고, 자연 살해 세포(Neutral Killer cell, NK cell)의 독성을 증가시킵니다.

인터루킨-2는 흑색종, 콩팥 세포암에서 사용하는데 환자의 25~30%에서 효과를 보입니다. 부작용으로는 혈관 긴장도 소실과 혈장 단백 및 수분의 혈관외 유출이 나타나는 모세 혈관 누수 증후군(capillary leak syndrome)이 있습니다. 이로 인해 저혈압으로 사망할 수도 있습니다. 그 외 콩팥 독성, 골수 억제, 최면, 섬망 등이 있습니다. 

(3) 조혈 성장 인자

조혈 성장 인자는 조혈모세포의 분화와 성숙을 자극하는 물질입니다. 이들은 골수 기질 세포, 내피 세포, 림프구, 섬유 아세포, 대식 세포 등에서 생산됩니다.

조혈 성장인자는 조혈 세포의 수명, 클론 팽창, 분화를 조절하는 사이토카인(cytokines) 내지 성장 인자이며, 당단백으로서 한 가지 이상 골수 세포주의 증식과 분화를 유도하며, 또한 성숙한 과립구나 단핵구의 기능도 증진시킵니다.

조혈 성장 인자는 항암제 치료 때 나타나는 백혈구 감소증 등의 골수 억압으로 인한 감염, 빈혈, 출혈 등의 부작용을 예방할 목적으로 주로 사용됩니다.

① 과립구 대식 세포 군락 자극 인자(Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor, GM-CSF)

재조합 사람 과립구 대식 세포 군락 자극 인자 (GM-CSF)는 127개의 아미노산으로 된 당단백으로 효모균에서 생산합니다. GM-CSF는 여러 계보의 골수 세포를 증식, 분화시킬 수 있고 또 그 기능을 항진시킬 수 있습니다. 호중구, 단핵구 및 호산구의 이동, 포식 세포 작용, 항체에 의한 세포 매개 독작용을 증가시킵니다.

GM-CSF는 골수 조혈을 증진시킬 목적으로 사용됩니다. 주로 자가 골수 이식 환자에서 호중구 감소증의 기간을 단축시킴으로써 이식에 따른 병적 상태를 감소시키기 위한 목적으로 사용됩니다. 또한 이식 조기 실패 환자의 생존율을 향상시키기 위해 사용합니다. 항암제를 투여 받은 환자의 호중구 감소 기간 단축 및 이병 기간을 단축시킬 목적으로도 사용됩니다. 과립구 군락 자극 인자(G-CSF)에 비하여 GM-CSF의 부작용은 더욱 빈번하며 심각한데, 가장 빈번한 부작용은 열, 근육통, 권태감 등의 감기와 같은 증상입니다. 첫 투여 시에 발생할 수 있는 부작용으로는 호흡 곤란, 저혈압, 빈맥, 홍조, 뼈와 근육의 통증, 구역과 구토 등이 있습니다.

② 과립구 군락 자극 인자(Granulocyte Colony Stimulating Factor, G-CSF)

재조합 사람 과립구 군락 자극 인자(G-CSF)는 175개의 아미노산을 가진 분자량 19,000의 단백이며 대장균에서 생산합니다. G-CSF는 조혈 성장 인자로서 주로 과립구의 분화, 증식, 성숙 및 활성화에 관여하는 것으로 알려져 있습니다. G-CSF는 GM-CSF와 마찬가지로 자가 골수 이식 환자나 화학 요법제를 투여한 환자에서 나타나는 심한 호중구 감소증을 치료할 목적으로 사용합니다.

G-CSF 는 대부분 부작용이 없으나 20~30% 정도의 환자에게서 뼈와 근육의 경한 통증이 나타나며, 이외에 주사 부의의 발적, 두통, 빈혈, 비장 비대 등이 가끔 보고됩니다. 

(4) 종양 괴사 인자(Tumor Necrosis Factor, TNF)

암세포는 세균에 감염되었을 때 간혹 출혈성 괴사를 일으킬 수 있습니다. 이 현상은 세균벽에서 나오는 내독소인 지질다당체(lipopolysaccharide, LPS)에 의해 T세포에서 분비되는 종양을 괴사시키는 물질 때문입니다. 이 물질이 바로 종양 괴사 인자입니다.

종양 괴사 인자는 종양 세포에 세포 독성 또는 세포 증식 억제 작용을 하고, 중성구 및 내피 세포 활성, 세포 고사 촉진을 통해 항암 효과를 보입니다. 현재까지 밝혀진 종양 괴사 인자는 TNF-α와 TNF-β 두 종류가 있으며 이 중 항암 효과가 뚜렷한 것은 TNF-α입니다.

TNF-α는 주로 단핵구와 대식 세포에 의해 생성되는 대표적인 사이토카인(cytokine)입니다. TNF-α는 다양한 감염체와 암세포 등의 공격으로부터 숙주를 보호하는 면역 체계의 중간자이며, 특히 암세포의 자연사를 유도한다고 알려져 있습니다. 

2) 종양 백신

종양 백신은 능동 특이 면역 치료의 한 종류로서 암세포에 특이하게 작용하는 T세포 반응을 유도하는 면역 체계를 자극합니다. 백신의 종류는 종양 세포 백신, 수지상 세포 백신의 세포 백신과 펩타이드 백신의 비세포 백신이 있습니다.

(1) 종양 세포 백신

처음 시도된 암 백신에는 병원성 백신을 본 따 방사선을 조사한 종양 세포를 이용했습니다. 그러나 실제 임상 시험에서는 면역 반응이 약하고 암세포 이외의 정상 세포에서도 면역 반응을 일으켜 결과는 실망스러웠습니다.

(2) 펩타이드에 기초한 백신 

암 백신을 개발하기 위한 다른 전략으로 면역 반응을 유도해내는 종양-연관 항원을 이용하는 방법이 있습니다. 이 방법은 종양 세포 대신에 T세포에 의해 인식될 수 있는 종양 세포가 갖고 있는 특정 분자를 이용합니다. 이러한 분자를 얻기 위해서는 먼저 이런 특성을 지닌 분자를 찾고 특성을 알아야 합니다. 종양-연관 항원 분자의 발현 양상은 종양 세포와 정상 세포 간에 양적, 질적 차이에 있습니다. 이러한 항원의 대부분은 자가 면역 반응을 일으키지 않으면서도 면역 반응을 유도합니다. 이러한 장점을 갖고 있는 종양-특이 펩타이드 백신이 개발 되고 있습니다. 

(3) 수지상 세포(dendritic cell) 백신 

수지상 세포(dendritic cell)는 항원-전달 과정 및 T세포 의존성 면역 반응을 유도하는 과정에서 중심적인 역할을 합니다. 이러한 수지상 세포로 구성된 백신을 만들 수 있습니다. 수지상 세포는 골수에서 만들어지며, 말초 조직에 미성숙 상태로 있습니다. 염증 신호를 받으면 수지상 세포는 분화되거나 성숙해져 항원이 발현될 곳, 즉 림프절로 이동합니다. 그러면 T세포 반응이 시작됩니다. 생체 실험에 의하면 종양은 수지상 세포의 분화와 이동을 억제하는 여러 인자를 분비하며, 또한 실제로 종양이 암 환자에서 면역계를 억제하는 것으로 관찰되었습니다. 백신으로 사용하기 위해서 수지상 세포를 각 환자로부터 분리한 뒤 배양을 하는데, 배양하는 사이에 특정 항원, DNA 또는 RNA를 수지상 세포의 세포내 이입(endocytosis)성질을 이용해 수지상 세포 내부로 집어넣습니다. 또는 전기 천공(electroporation)을 이용해 핵산 전달 감염시켜 항원 등을 이입시키기도 합니다. 이어서 항원이 들어 있는 가지 세포를 환자에게 넣어줍니다. 이러한 과정을 거쳐야 하기 때문에 수지상 세포 백신을 제작하는 데는 손이 많이 가고 가격도 비쌉니다. 

3) BCG

BCG(Bacillus Calmette-Guerin)는 독성을 약화시킨 소의 결핵균으로 가장 오랜 역사를 가진 면역증강제입니다. 국소적으로는 종양 내, 복강 내 또는 흉막 내에 직접 투여하고, 전신적으로는 경구 또는 경피로 투여합니다. BCG를 투여하면, 대식 세포나 T세포가 활성화되어 각종 사이토카인을 생산하고, 이 사이토카인에 의해 자연 살해 세포 (NK cell)가 활성화되어 암세포를 파괴합니다.

4) 단클론 항체 

암세포의 특정 단백질(항원) 한 부위만 인식해 공격하는 표적 치료제의 한 종류를 말합니다.

5) 세포 면역 요법

(1) 림포카인 활성화 살해 세포(Lymphokine-activated killer, LAK)

정상 림프구는 항암 기능이 약하지만 이들을 체외로 추출하여 IL-2와 함께 수일간 배양하면 이 림프구들이 대단히 강한 항암 능력을 가지게 됨을 관찰하고 이 림프구의 이름을 림포카인 활성화 살해 세포(Lymphokine-activated killer, LAK세포)라고 명명하였습니다. 림포카인 활성화 살해 세포 (LAK세포)는 자연 살해 세포(NK세포)로는 파괴시킬 수 없는 다양한 종류의 암세포를 살해할 수 있습니다. 암 환자에게서 림프구를 추출한 후 인터루킨-2(IL-2)와 같이 배양시켜 대량의 LAK세포를 얻은 후 환자에게 재투여하는 방법으로 이용됩니다.

(2) 종양 침윤 림프구(Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TIL)

종양 침윤 림프구(Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TIL)세포란 암세포 주위에 모여 있는 림프구를 말합니다. 이 림프구들은 혈관 내에 순환하고 있는 말초 혈액 림프구와는 달리 암세포가 있는 곳으로만 선택적으로 이동하는 특성이 있습니다. 종양 내에 침윤되어 있는 림프구(TIL)를 분리한 후 인터루킨-2(IL-2)로 처리하여 암세포 살해 능력을 증가시켜 다시 투여하는 방법으로 이용됩니다. 

(3) 항원 특이 세포 독성 T림프구

암세포의 특이 항원을 인식할 수 있는 세포 독성 T림프구를 체외에서 생산하여 직접 환자에게 주입하여 암세포를 파괴하는 면역 치료 방법입니다. 이러한 항원 특이 T림프구는 조직형이 일치하는 타인에게서 공여받거나 자가 림프구를 이용할 수 있으며 암세포만이 가지는 항원을 인식하는 T림프구를 선택하고 이 세포만을 증폭시켜 다량의 효과적인 세포 독성 T림프구를 만들어 낼 수 있습니다. 

6) 유전자 요법

유전자 치료는 암 조직 자체 또는 환자에게 외부에서 정상적인 유전자를 주입하여 이상이 있는 유전자를 직접 교정하는 방법입니다. 또는 손상된 유전자가 만들어내지 못하는 물질을 생산해내는 건강한 유전자를 주입해 암세포가 줄어들고 죽도록 하는 것입니다. 면역력을 강화하기 위하여 면역 물질을 생산해내는 유전자를 주입하는 면역 강화 요법이 가장 많고 암세포의 세포 자멸사를 유도하는 유전자나 암 억제 유전자를 넣는 방법들이 이용되고 있습니다.

유전자 주입은 치료용 유전자를 DNA 재조합 기법으로 만들어 운반체로 몸에 주입하는 방법으로 이루어집니다. 운반체는 세포에 잘 침투할 수 있는 바이러스(주로 아데로바이러스)의 일부 유전자를 치료용 유전자로 교체하여 만들거나 리포솜이라는 지방 합성체를 이용하기도 합니다. 운반체로 흔히 사용되는 아데노바이러스는 인체에 투여하면 전달효율이 낮고 일시적인 유전자 발현을 보여 치료 효과를 얻기가 어렵고, 국소적, 전신적으로 염증 반응을 심하게 일으킬 수 있습니다.

이외에도 레트로바이러스나 아데노 연관 바이러스 등과 비(非)바이러스 전달체로 리포솜, 미세 주입법, 미세 주입 발사법 등이 사용됩니다.