광역학치료의 원리

광역학치료(photodynamic therapy : PDT)는 종양으로 집합하는 광감작 물질을 체내에 주입 후 특수한 파장을 가진 빛으로 그 물질을 활성화 시키는 방법이다. 이 치료법은 광화학적, 광 생물학적 작용으로 암세포에 비가역적인 광 손상을 일으켜 암세포를 괴사 시키는 방법이다. 세계적으로 30년 동안 여러 임상적인 연구결과를 토대로 광역학 치료는 다양한 종류의 암 치료에 유용하다고 증명되었는데, 1993년 이후 hematoporphyrin derivative compound(Photofrin)을 사용하여 폐암, 소화기암, 식도암, 피부암, 자궁경부암 등을 비롯하여 그 치료의 범위가 폭넓게 활용하고 있으며 국내를 비롯한 캐나다, 네덜란드, 프랑스, 독일, 일본, 러시아, 미국 등에서 공인되어 왔다.

암에 대한 광화학치료에서 광역학적 반응은 산소를 소모하는 광화학 반응에만 사용해야 한다. 광역학적 반응은 생체조직에 주입된 광 여기 광감작제(PS)에서 에너지 전이로 야기된 독성인 일중항 산소(singlet oxygen)을 생성시키는데, 이때 발생한 일중항 산소는 극히 짧은 생존시간(lifetime: <0.04 microsecond)을 갖고 또한 짧은 행동 반경을 가진다 (<0.02 ㎛).

즉 광역학치료는 광감작제로써 작용하는 분자들의 광활성 작용을 이용한다. 광활성 작용이란 어떤 물질에 빛을 흡수하여 산화 될 수 있는 조건하에서 생물학적 분자와 생물계를 변화시키거나 파괴시키는 작용을 뜻한다. 그러므로 광활성화 반응에서 발생한 일중항 산소를 이용하여 광역학 치료를 한다. PS가 정맥주사하면 정상조직에서는 신진대사에 의해 체외 밖으로 나가고 종양세포조직에서만 흡착되면 생체 내에서 자체 공급되는 산소와 광에너지가 작용된다. 그러면 산소분자는 세 개의 상태를 갖게 되는데, 그중 가장 낮은 상태를 기저상태(ground state), 일중항 상태(singlet state: ¹S), 삼중항 사태(triplet state: ³S)로 구분할 수 있다. 따라서 전자 전의에 의해 PS가 광에너지를 받아 일중항 산소가 생성되어 종양세포가 파괴되는 세포독성 작용을 하게 된다.

광역학 치료를 효과적으로 수행하려면 레이저 시스템의 파장의 선택과 에너지 밀도인 광량(dose)을 잘 선택해야 한다. 파장대의 선택의 기준은 PS와의 상대적 흡수도가 높을수록 광활성화가 잘되고 생체조직의 광 투과 깊이와 밀접한 관계가 있다.

광역학 치료의 종양파괴기전

1) 광감작물질의 집적

종양세포의 미토콘드리아(mitochondria), 리소좀(lysosoms), 원형질막(plasma membrane), 핵(nucleus)과 종양혈관(tumor vasculature) 등이 가능한 광역학치료의 표적으로 알려져 있다. 혈관폐쇄는 분명히 광역학치료의 중요한 양상이나 혈관과 종양은 각각의 세포로 구성되어 있으므로 적당한 subcellular target를 인식하는 것이 문제이다.

대부분의 광감작제는 형광물질이므로 약이 모이는 곳은 형광현미경으로 볼 수 있다. 세포독성 물질인 활성산소는 그것이 형성된 후 단지 0.02㎛ 이하로 움직일 수 있기 때문에 광독성이 일어난 장소는 광감작제가 운집한 곳이다. 포르피린의 이종성분임에도 불구하고 미토콘드리아가 광독성의 표적이라고 밝혀졌다.

혈액에서 산소운반작용을 하는 헤모글로빈이 중심에 배위된 철이온을 잃어버리면 산소 운반기능을 상실하고 대신 빛을 쉽게 흡수하여 흡수된 에너지를 산소분자에 효과적으로 전달할 수 있는 물질이 된다. 산소분자는 바닥상태에서 짝짓기 않은 전자각 한 쌍 있는 삼중항 상태(³O₂)에서 에너지를 전달받으면 단일항 상태(¹O₂)로 바뀌는데, 이 단일항 상태의 산소는 매우 반응성이 커서 세포내의 단백질, 지질, 핵산 등에 치명적인 손상을 줘 세포를 죽게 만든다. 즉 식물체가 클로로필이란 분자를 이용하여 빛을 매개로 당분을 만들듯이 포르피린은 빛으로 활성산소를 만들어 낸다.

2)활성산소가 생성된 곳에서부터 작은 거리의 이동 때문에 광역학치료에 의한 최초의 세포와 조직손상은 광감작제가 운집된 곳과 밀접한 관계가 있다. 현재 알려진 가장 선택된 광감작제는 리보솜에 lysyl chlorin p6, 세포막에 monocation porphyrin, 미토콘드리아에 porphycene monoer들이다.

세포내 표적에 의해 선택되지 않은 광감작제는 극히 비효율적이고, 대부분의 광역학치료에 사용되는 광감작제들은 세포핵에 집합되지 않기 때문에 광역학치료는 일반적으로 DNA 손상, 전이(mutation), carcinogesis 등을 야기할 빈도가 낮은 장점이 있다.

포토프린(Photofrin) 같이 미토콘드리아에 집접되는 광감작제는 apoptosis를 야기시키는 것으로 보이며, 반면에 plasma membrane에 국한되는 광감작제는 빛을 조사할 때 괴사를 일으키는 것 같다.

3) Apoptosis in Vitro

광역학 치료는 in Vitro와 in Vivo에서 빨리 apoptosis를 야기 할 수 있다. 광역학 치료후에 apoptosos 기저는 최근의 연구에서 미토콘드리아 광손상과 apoptoic response 사이의 연관성을 지적하였고 세포막 광 손상이 동반되면 apoptosis를 지연 시킬 수 있다고 하였다.

4) 광감작제의 선택적인 종양 집접 기전

종양에서 선택적인 광감작제의 분포기전은 아직 완전이 밝혀지지 않았다. 종양조직이 가지고 있는 특성이 그런 선택적인 분포를 하도록 기여한다. 종양세포의 특성은 low-densisty protein receptor수의 증가, macrophages의 존재, pH 치 감소 등이 포함된다. 큰 간질 공간, 혈관 누수, 손상된 임프 관류 새로 형성된 많은 콜라겐(collagen, 포르피린과 결합), 많은 양의 지질(lipophilic dyes와 높은 친화력을 가짐) 등이 특성인 종양 간질의 비정산 구조들이 역시 광감작제의 선택적분포를 가능케 한다.

5) 종양파괴 기전

광역학치료의 표적은 종양세포, 종양의 미세혈관, 정상 미세혈관과 숙주의 염증과 면역 계통이다. 광역학 치료의 효과는 이들의 상호관계 속에서 서로 영향을 미쳐 과다한 반응이 일어나게 된다. 이들 요소들의 복합반응이 오랜 기간의 종양을 제어하는데 요구된다. In vivo에서 종양을 빛에 노출시키면 직접적인 광독성에 의해 종양세포수를 감소시킬 수 있다. 동물실험에서 직접적인 광역학 괴사 세포는 1 log 이하였다.

종양내 광감작 물질의 불균일한 분포가 이런 한계를 가져올 수 있다. 그래서 광감작제 집접과 종양세포 살해는 혈관 분포에서 멀어지면 감소하게 된다.

직접적인 종양세포의 괴사를 방해하는 다른 요소는 광역학치료중에 조직내 산소 유용성이다. 여기에는 두 가지 기전이 있는데 광역학 치료중 산소의 광화학적 소비이고 또하나는 조직 미세혈관에 대한 광역학치료 효과이다. 광역학 치료후에 일어나는 혈관손상은 오랜 기간의 종양억제에 기여한다. 광역학치료 후에 미세혈관 폐쇄가 용이하게 관찰되고 이것은 심하고 지속적인 hypoxia / anoxia를 발생시킨다.

혈관에 대한 광역학 작용은 광감작제에 따라 다르다.

Photofrin-PDT는 혈관수축, macromolecular vessel leakage, leukocyte adhension, 혈전 형성 등을 발생시키고 결국에는 platelet activation과 thromboxane이 방출한다.

의료용 광섬유

광역학 치료 시술시 레이저 빛을 환부에 조사하기 위해 기관의 구조와 모양에 따라 여러 형태의 광섬유 카테터(catheter)가 있다. 종류별로 나누어 보면 빛이 직진하는 형태(direct type), 원형모양의 빛의 조사현장(spot)을 만들어 주는 초소형 렌즈 형태(microlens type), 종양의 조직에 직접 찔러서 사용되는 interstitial cylindrical type, 혈관에 직접 삽입하는 혈관형 형태(vascular type)등이 있다. 최근들어 각 제조회사마다 빛의 전달 효능을 높이기 위해 종양의 위치나 형태에 맞게 개발하고 있다. 광섬유의 직경은 대개 2mm미만으로 보통의 내시경에 쉽게 적용시킬 수 있도록 제작되었다.

따라서 사용자는 시술하려는 부위의 구조적 조건에 적합한 광섬유를 선택하여 레이저 빛을 조사하는 것이 성공적인 광역학 치료의 가장 중요한 요소 중의 하나이다.

①      direct type : 광량(light dose)을 교정(calibration)할 때 dosimetry sensor와 함께 광의 세기 양을 조절할 때 사용하며, 병소가 아주 작은 경우에 치료용 카테터(therapeutic catheter)로 사용한다.

②    Microlens type : 렌즈의 초점 맞추는 능력에 따라 빛의 조사면적(spot)의 크기가 다양하다. 회사 마다 여러 종류의 렌즈로 만든 2.5~6cm 구경의 원형 조사면적 모양(circular spot)과 frontal light distributor 도 2~5cm의 구경의 spot을 만들어 종양의 부위가 넓게 퍼져있는 경우에 적합한 광섬유이다.

③    원통형 형태(Cylindrical type) : 빛이 방사방향(radial)으로 tip의 길이대로 나오므로 organ wall에 생긴 종양(폐, 식도, vocal code, 위 등)에 적합하여 내시경시술을 통하여 가장 흔히 사용된다. Tip의 길이는 1,2,3cm 제품이 나오고 어떤 회사는 고객의 주문에 따라 10cm까지 제작할 수 있다. 최근에는 Cylinder 중에 한쪽 면을 막아 빛이 반대쪽으로만 반사되도록 하여 oral cavity, bronchus, esophagus 등의 벽에 있는 superficial 한 종양을 치료하는데 효과를 높이고 있다.

④    Balloon type : 빛을 좀 더 큰 면적에 고르게 비추기 위해 풍선을 부착하여 morphology에 fitting 시킴으로서 방광, brain tumor bed, 자궁, 폐의 기관지 등의 구조에 알맞게 빛을 한번에 균일한 양을 조사할 수 있다.

⑤    Interstitial type : 종양의 크기가 상당히 큰 고형 암인 경우에는 표재성 종양 치료시 조사하는 방법은 효과가 없다. 따라서 직접 광섬유를 환부의 중심에 삽입하여 빛이 전공간방향으로 조사되도록 함으로써 종양을 효과적으로 치료할 수 있다. 기본적인 모양은 Cylindrical type과 비슷하며, 끝 부분이 금속으로 되어 있어 바늘 역할을 한다.

⑥    Diagnostic light distributor : 이 밖에도 형광을 이용하여 암의 부위와 광감민제의 축적정도, 광역학 치료반응 등을 진단할 수 있는 다 채널용 광섬유시스템이 개발되고 있다. 

<PDT 치료 전후 임상례>