명확한 발생원인을 밝힐 수 없는 경우가 많으며, 일부에서는 엡스타인바 바이러스(Epstein-Barr virus) 등의 바이러스와 비정상 면역조절이 원인이 되기도 합니다. 또한 면역결핍에서 림프종이 발생할 수 있으며, 장기 이식, 후천성면역결핍증, 선천성면역결핍증후군, 자가면역질환 등에서 발생빈도가 증가합니다. 선천적 혹은 후천적인 면역결핍은 중요한 위험인자 중 하나입니다. 바이러스 중에는 사람 T세포 바이러스(HTLV-1)에 의한 림프종, 후천성면역결핍바이러스와 연관된 림프종, 만성 C형 간염 연관성 림프종, 엡스타인바 바이러스와 연관된 버킷 림프종과 NK/T 림프종, 헬리코박터균과 연관된 말트 림프종 등이 있습니다. 

면역결핍상태에서 림프종이 발생할 수 있으며, 장기 이식, 후천성면역결핍증, 선천성면역결핍증후군, 자가면역질환 등에서 발생빈도가 증가합니다. 

선천적 혹은 후천적인 면역결핍은 중요한 위험인자 중 하나입니다. 장기이식 후에 면역억제 치료를 받는 환자의 림프종 발생은 잘 알려져 있으며 신장 이식 환자의 경우나 심장이나 조혈모세포이식 후에는 발생 위험성이 훨씬 높습니다. 쇼그렌증후군, 루푸스 그리고 류마티스관절염 등 다양한 자가면역질환이 악성림프종과 관련이 있습니다. 

골수증식질환 등으로 항암화학요법이나 방사선 치료를 받은 경우 2차적으로 발생 위험이 높아질 수 있습니다.