악성 중피종은 대개 40-60대에서 발생하며, 이보다 더 이른 나이에 발생하는 경우는 대부분이 소아기에 석면에 노출된 적이 있는 환자입니다. 

악성 중피종의 가장 흔한 증상은 수개월에 걸쳐 서서히 발생하는 호흡곤란과 흉통입니다. 악성 중피종은 처음에는 주로 벽측 흉막에 여러 개의 작은 결절들로 나타나며, 또한 장측 흉막을 침범할 수 있습니다. 종양이 진행함에 따라 이러한 결절들은 뭉쳐져서 벽측 흉막과 장측 흉막을 서로 붙게 만들고, 점점 폐를 둘러싸는 두꺼운 껍질 같은 종양을 만듭니다. 더 진행하게 되면 종양은 전체 폐를 둘러싸고, 폐엽 사이(interlobar fissure) 흉막에도 퍼져갑니다. 이런 종양의 두께는 수 cm 에 이를 수 있으며, 그에 비해서 종양 밑의 폐조직으로는 침범하지 않는 것이 특징입니다. 

종양이 진행함에 따라 호흡곤란과 흉통이 발생하는데, 종양에 의해 폐가 짜부러들게 되고 이로 인해 혈액이 폐로부터 산소 공급을 받지 못하게 되어(환기-관류 불일치) 호흡곤란, 저산소혈증 등이 발생하게 되는 것입니다. 이런 경우에는 외부에서 산소를 투여하여도 증상이 회복되지 않는 경우도 있습니다. 악성 중피종에 나타나는 흉통은 폐렴이나 다른 흉막염 때 나타나는 흉통과 달리 기침할 때나 깊이 숨을 들여 마실 때 통증이 더 악화되지 않습니다. 흉통은 악성 중피종이 늑골이나 흉곽 내 다른 장기를 침범할 때 발생하며 대개 침범한 부위 주위에 흉통이 발생합니다. 악성 중피종이 횡격막의 중심부를 침범한 경우에는 같은 쪽 어깨에 통증이 발생하는 연관통이 발생할 수 있습니다.(위에 “흉막의 해부 및 생리” 참조) 

악성 중피종이 진행할수록 체중감소, 마른 기침과 함께 호흡곤란이 악화됩니다. 그 외의 증상으로 발열, 오한, 발한(땀이 많이 나는 증상), 전신 쇠약감 등이 동반될 수 있습니다. 

드물게 흉막에만 국한된 악성 중피종도 있지만, 악성 중피종은 대개 흉벽, 심낭막, 횡격막 등의 인접 장기에 침범합니다. 이런 인접 장기로의 침범은 종양의 초기에도 나타날 수 있으며, 음식을 삼키기 어려운 증상, 쉰 목소리, 척수 압박, 팔로 가는 신경의 압박, 호너 증후군(Horner’s syndrome, 축동, 눈꺼풀처짐, 얼굴의 땀안남증이 특징인 신경학적 상태), 상대정맥 증후군(종양이나 혈전, 염증이나 감염증에 의해 상대정맥이 막혀 호흡곤란, 얼굴의 부종, 팔의 부종 등이 생기는 질환) 등의 합병증이 발생할 수 있으며, 그와 관련된 각종 질환이 발생하고 사망할 수도 있습니다. 

악성 중피종은 복강 안으로 퍼져 나갈 수도 있는데, 이는 특히 악성 중피종에 대해 적극적 치료를 시행하여 장기간 생존한 환자에서 발생하며, 복막에서 발생한 악성 중피종처럼 복막을 따라 퍼져 갈 수 있습니다. 이러한 환자에서는 간이나 다른 복강 내 장기로의 침범은 드물지만, 장관이 막히는 것이 가장 흔한 문제입니다. 

악성 중피종은 간, 폐, 뼈, 부신, 뇌 등으로의 혈행성 전이(피를 타고 암세포가 전이되는 것)가 가능한데, 이들 전이에 따른 각각의 증상이 있을 수 있습니다. 드물게는 아무 증상 없이 다른 이유로 시행한 흉부 방사선 촬영 상 흉수 소견으로 우연히 발견되는 경우도 있습니다. 

흉부 검진 상 악성 중피종이 있는 쪽 흉벽에 혹이 만져질 수 있으며, 악성 중피종이 있는 쪽의 흉곽이 오히려 작아지며 갈비뼈 사이 간격이 좁아지는 것을 관찰할 수 있습니다. 또한 만성 호흡곤란이 있는 환자에서 발생하는 곤봉지(손가락 마지막 마디가 곤봉처럼 동그랗게 되는 것) 소견이 보일 수 있습니다. 

악성 중피종의 조직학적 아형(subtype)은 크게 상피세포모양, 육종모양, 이 둘의 혼합형 중피종으로 나뉘는데(아래 “악성 중피종의 조직학적 구분” 참조), 이들 아형에 따라 임상 증상이 다르게 나타나기도 합니다. 즉, 상피세포모양과 혼합형 중피종에서는 주로 다량의 흉수가 발생하며, 육종모양 중피종에서는 흉수가 소량이거나 보이지 않는 경우가 많습니다. 또한 상피세포모양 중피종에서는 쇄골상부나 겨드랑이 림프절 전이가 흔하고, 심낭막, 반대측 흉막, 복막 등으로의 침범이 더 흔한 반면에, 육종모양 중피종에서는 뼈 등 흉곽 외의 다른 장기로의 전이가 더 흔합니다.

종양 자체로 인한 직접적 임상 소견이 아닌, 종양에서 분비되는 대사물질이나 여러 물질에 의한 영향으로 발생하는 임상 소견을 부종양성 증후군이라고 합니다. 악성 중피종과 관련된 부종양성 증후군으로는 파종성 혈관내응고증, 이동성 혈전정맥염, 혈소판증가증, 쿰스 양성 용혈성 빈혈, 저혈당증, 고칼슘혈증 등이 발생할 수 있습니다.