횡문근육종의 치료에서 가장 중요한 것은 종양의 완전 절제 여부와 진단 시 원격 전이 여부입니다. 따라서 앞서 설명한 바와 같이 ‘수술 후 임상적 그룹’이 횡문근육종의 치료 지침을 평가하는 데 있어서 매우 중요한 역할을 합니다. 또한 임상적 그룹이 동일하여도 조직학적 분류에 따라 예후가 달라질 수 있기 때문에 치료는 수술, 항암화학요법, 방사선 치료 등을 적절히 병합하여 사용합니다. 

수술을 통한 종양의 광범위 절제는 횡문근육종의 치료에서 중요한 역할을 합니다. 가능한 기능적 손상을 남기지 않는 선에서 종양의 광범위한 완전 절제를 시도해야 합니다. 그러나 진단 당시 대부분(50% 이상)의 횡문근육종은 종양의 크기가 크거나 해부학적으로 중요한 장기에 인접해 있어서 완전 절제가 어려운 경우가 많습니다. 이러한 경우들이 모두 3그룹에 해당하며 이 때에는 생검을 통한 조직학적 진단 후 항암치료를 먼저 시행하여 종양의 크기를 줄인 후 수술 여부를 다시 평가하는 것이 일반적입니다. 이는 횡문근육종이 성인들의 연부조직 육종들과는 달리 항암제에 매우 잘 반응하는 종양이기 때문에 가능한 전략입니다. 꼭 필요한 경우를 제외하면 가능한 기능적 손상을 남기지 않는 선에서 충분히 절제하는 것이 중요합니다. 

흔히 사용되는 1차 항암제는 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 빈크리스틴(vincristine), 이포스파마이드(ifosfamide), 액티노마이신-디(actinomycin-D), 에토포시드(etoposide) 등이 있으며 이러한 약제들을 적절히 병합하여 치료합니다. 각 기관의 치료지침마다 조금씩 차이는 있으나 대개 진단 후 10~14주기 가량의 항암치료를 시행하는 것이 일반적입니다. 

방사선 치료 역시 횡문근육종의 치료에서 중요한 역할을 차지합니다. 특히 종양이 광범위하게 완전 절제가 되지 않는 경우나 상대적으로 국소 재발을 잘 하고 예후가 불량한 포상형 횡문근육종에서 방사선 치료는 빠져서는 안 될 중요한 치료입니다. 방사선 치료의 용량이나 조사 범위는 종양의 발생 부위, 종양의 크기, 인접 장기의 침윤 정도, 국소 림프절 전이 여부, 조직학적 아형 등에 따라 매우 다양하므로 방사선치료 전에 방사선종양학과 전문의로부터 방사선 치료의 방법과 치료 범위, 기간, 예상가능한 부작용 등에 대해서 충분한 설명을 듣는 것이 중요합니다.