미래창조과학부와 보건복지부는 ‘초음파로 원격제어 하는 스마트 나노로봇’을 이용하여외과적 수술 없이 종양을 치료할 수 있는 초음파 역동치료 기술을 세계 최초로 개발하였다고 밝혔다.

스마트 나노로봇는 나노크기를 가지는 금/티타늄 기반의 로봇으로서 체내 주입 시 종양을 추적하며 초음파에 원격제어 되어 과량의 활성산소종을 발생시킨다.

초음파 역동 치료 기술은 초음파에 반응하는 초음파 감각제를 이용하여 활성산소종을 발생시켜 외과적 수술 없이 신체 내 장기에 위치한 종양을 치료할 수 있는 기술이다.

암으로 인한 사망률을 낮추기 위해 다양한 연구가 진행되고 있는 가운데, 초음파 원격제어로 활성산소종*을 발생시켜 부작용이 거의 없이 종양을 치료할 수 있는 신개념 나노의약품인 스마트 나노로봇이 개발되어 암 치료의 새로운 지평을 열었다.

활성산소종은 화학적으로 반응성이 큰 산소를 포함하는 분자로서 과량의 활성산소종은 산화적 스트레스에 의해 암세포를 사멸시킨다.

박재형 교수(성균관대) 연구팀은 미래창조과학부 기초연구지원사업(개인연구, 집단연구), 보건복지부 암정복추진연구개발사업 등의 지원으로 연구를 수행했으며, 이 연구결과는 국제적 권위의 학술지 나노 레터(NANO letters) 10월 12일자에 게재되었다. 논문명은 Long-Circulating Au-TiO2 Nanocomposite as a Sonosensitizer for ROS-Mediated Eradication of Cancer 이고 저자는 박재형(교신저자, 성균관대 교수), 비라시쿠 고팔 디파간(공동제1저자, 성균관대 박사후연구원), 유동길(공동제1저자, 성균관대 박사과정), 엄우람(공저자, 성균관대 박사과정), 고혜원(공저자, 성균관대 박사과정), 권승리(공저자, 성균관대 박사후연구원), 최기영(공저자, 성균관대 연구교수), 이기라(공저자, 성균관대 교수), 이준영(공저자, 성균관대 교수), 이두성 (공저자, 성균관대 교수), 김광명(공저자, 한국과학기술연구원 책임연구원), 권익찬(공저자, 한국과학기술연구원 책임연구원) 등이;다.

논문의 주요 내용

 1. 연구배경

 ○ 암으로 인한 사망률을 낮추기 위해 최근 기존의 외과적 수술, 화학 항암 요법, 광역동치료*등의 종양 치료 요법이 가지는 부작용 및 한계를 극복하기 위한 연구가 전 세계적으로 시도되고 있다. 광역동치료(photodynamic therapy)는 빛에 반응하는 광감각제를 이용하여 활성산소종을 발생시켜 종양을 치료하는 기술이다.

○ 광역동치료는 빛에 의해 활성화된 광감각제가 활성산소종*을 발생시켜 종양을 치료하는 기술로 부작용이 거의 없고 뛰어한 종양 치료효과를 나타내는 기술이다. 그러나 빛은 체내 침투율이 낮기 때문에 신체 내 깊숙한 곳에 위치한 주요장기인 간, 췌장, 신장등의 종양치료에는 적용이 불가능하다. 활성산소종는 화학적으로 반응성이 큰 산소를 포함하는 분자로서 과량의 활성산소종은 산화적 스트레스에 의해 암세포를 사멸시킨다.

○ 초음파장비는 체내 깊숙한 곳에 도달 할 수 있는 초음파를 이용하여 질병을 진단하는 장비로서, 전 세계적으로 가장 많이 보급된 진단 장비이다. 따라서, 초음파에 의해 활성산소종을 발생시킬 수 있으며 암 표적성이 우수한 나노소재가 개발될 경우 기존 광역동치료의 한계를 극복한 새로운 치료법의 개발이 가능하다.

 2. 연구 내용

○ 연구팀은 인체 투과도가 낮은 빛을 이용하는 광역동치료기술의 한계를 극복하기 위하여 초음파 자극에 의해 원격제어되어 활성산소종을 발생하는 생체적합성 금/티타늄 나노입자*기반의 나노로봇을 개발하여 초음파역동치료에 적용하였다. 금/티타늄 나노입자는 초음파감각제로서 초음파 자극에 과량의 활성산소를 발생시키는 나노입자이고 초음파역동치료는 초음파에 반응하는 초음파 감각제를 이용하여 활성산소종을 발생시켜 외과적 수술 없이 신체 내 장기에 위치한 종양을 치료할 수 있는 기술이다.

○ 초음파에 의한 활성산소종 발생효율이 낮은 광감각제를 사용했던 기존연구와 달리 티타늄 나노입자에 금 나노입자가 도입된 나노로봇을 이용하여 초음파 자극 시 활성산소종을 폭발적으로 발생시키며, 초음파 자극에 원격제어되어 종양만을 공격함으로써 기존 종양치료의 부작용을 현저히 감소시키고 치료효능을 획기적으로 개선시키는데 성공했다.

○ 이 연구의 나노로봇은 생체적합성이 우수한 고분자로 표면개질되어 정맥주사를 통해 투여 시 암 조직을 탐지하여 선택적으로 도달할 수 있는 능력이 매우 우수함을 확인하였다. 따라서 인체 적용 시 외과적 수술이나 부작용이 심한 항암제등을 사용할 필요 없이 나노로봇을 정맥 주사한 후 간단한 초음파 처리를 통해 암 조직을 효과적으로 제거할 수 있을 것으로 기대된다.

3. 연구 성과

○ 이 연구에서 개발된 스마트 나노로봇은 초음파 자극에 원격제어되어 과량의 활성산소종을 종양 부위에 선택적으로 방출함으로써 암세포를 즉각 사멸시켜 외과적 수술 및 부작용 없이 종양을 제거할 수 있는 치료 기술이다. 이에 따라 향후 인체로의 적용은 긍정적으로 예측되며 간암, 유방암, 신장암, 위암 등 신체 내 중요한 장기에 위치한 다양한 종류의 암의 효과적인 치료를 통해 사망률 감소에 크게 기여할 것으로 기대된다.

□ 박재형 교수는 “이 연구는 외과적 수술이나 항암제 없이, 인체에 무해한 초음파로 나노로봇을 원격제어 하여 암을 치료하는 기술로 종양 치료에 있어 새로운 패러다임을 제시한 것이다. 이는 기존의 종양 치료가 가지는 한계를 극복하여 암으로 인한 사망률 감소에 크게 기여할 것으로 기대된다. 또한, 동물실험에도 성공하여 나노로봇의 체내 독성에 대한 후속연구가 이루어진다면 임상에도 곧 적용될 수 있을 것이다.”라고 연구의 의의를 설명했다.

1. 연구배경

ㅇ 암은 전 세계적으로 주요 사망원인 중 하나로 이를 극복하기 위하여 최근 나노기술기반 의약품 (나노의약품)을 이용한 화학 치료요법이 차세대 의약품으로 각광받아 왔다.

 ㅇ 하지만, 현재까지 나노의약품의 전달효율의 한계 및 부작용으로 인해 사용화 사례가 거의 없어 성공적인 개발 및 상업화에는 명백한 한계성을 지니고 있다. 최근 각광받고 있는 종양 치료요법으로는 광역동치료 (photodynamic therapy)가 있다. 광역동치료는 광원에 의해 자극된 광감각제에서 발생된 활성산소종이 암세포를 즉각 사멸시키는 치료요법이다. 또한, 부작용이 거의 없고 우수한 효과를 나타낸다는 점에서 차세대 치료요법으로 각광받고 있다.

ㅇ 그러나 광역동치료에 사용되는 빛의 체내 투과율이 낮아 다양한 암 종의 치료에 제한을 지니고 있어 사망률과 직접적으로 연관된 종의 암에는 적용이 불가능하다는 단점을 가지고 있다.

ㅇ 이에 박재형 교수 연구팀은 부작용 없이 종양의 위치 및 종류에 국한 받지 않으며 질병 치료 효능을 비약적으로 향상시키는 방안으로 초음파에 감응하여 활성산소종을 발생하는 나노의약품을 통해 다양한 암 종을 효과적으로 치료하는 연구를 수행하고 있다.

 2. 연구내용

ㅇ 연구팀은

1단계로 생체적합성 금/티타늄 나노입자 기반의 스마트 나노로봇을 합성하였다. 이 나노로봇 생체적합성이 뛰어난 카복실메틸 덱스트란으로 도포되어 종양 부위를 찾아가는 능력을 가지고 있으며, 이 자체는 세포에 독성을 보이지 않는 것을 확인하였다.

ㅇ 2단계로 연구팀은 초음파 자극에 원격제어 되는 스마트 나노로봇을 통해 암세포를 즉각 사멸시키는 활성산소종을 과량 방출 시키는데 성공하였다. 또한, 나노로봇이 과량의 활성산소종을 방출 시키는 원리를 규명하였다. 금/티타늄 나노입자로 구성된 나노로봇은 초음파 자극을 받아들이는 안테나 역할과 동시에 과량의 활성산소를 발생시키는 역할을 하여, 초음파 자극에 원격제어 되는 시스템의 구축을 성공하였다.

ㅇ 3단계로 임상 적용을 위하여 종양을 가지는 동물에서 치료 효능평가 실험을 진행하였다. 주입된 나노로봇은 종양부위를 찾아가 선택적으로 축적된 다. 그 후 스마트 나노로봇은 초음파에 의해 원격제어 되어 암세포를 사멸 시킬 수 있는 활성산소종을 과량 발생시켜 외과적 수술 없이 종양 치료효능을 향상시키는데 성공하였다. ㅇ 마지막으로 나노로봇이 주입된 동물에서 간, 폐, 비장, 신장, 심장 등 신체 내 주요 장기의 손상이나 독성이 나타내지 않음을 확인하였다.

 3. 기대효과

ㅇ 이 연구에서 개발된 초음파 원격제어 나노로봇은 기존의 광역동치료 시장을 대체할 수 있을 것으로 기대되며, 초음파역동치료를 이용한 종양치료 시장을 선도할 수 있을 것으로 예상한다.

ㅇ 이 기술은 순수 국내 연구진에 의해 개발되었으며 현재까지 개발된 항암제, 나노의약품 등의 한계를 극복하기에 종양치료 시장의 새로운 패러다임의 변화를 가져올 것으로 기대되며 막대한 연구파급력의 결과 도출이 가능할 것으로 예상된다.

 ▣연구이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

현재까지 종양치료에 있어서 나노의약품의 전달효율의 한계 및 부작용으로 인해 실제 임상에 적용된 사례가 극히 드물다. 이에 본 연구팀은 부작용이 거의 없고 우수한 효과를 나타내는 역동치료(dynamic therapy)에 관심을 두고 다양한 종양을 치료하는 기술을 개발하기 위해 노력하고 있다.

 □ 연구 전개 과정에 대한 소개

연구팀은 초음파 자극에 원격제어 되어 암세포를 즉각 사멸시키는 나노로봇의 개발에 대한 연구를 진행하였다. 신체 내에 부작용 없이 나노로봇을 적용하기 위해 금/티타늄 나노입자를 생체적합성 및 종양표적성을 가지는 카복실메틸 덱스트란으로 도포하였으며, 초음파 자극에 의해 활성산소종을 발생시키는 원리를 규명하고 과량의 활성산소종을 발생시키는데 성공하였다. 이후, 종양 동물 모델을 대상으로 실험을 진행하여 개발한 나노로봇의 초음파 원격제어 시스템의 가능성을 타진하였다. 나노로봇을 종양 동물 모델에 주입한 결과, 종양 부위에 선택적으로 축적됨을 확인하였다. 초음파에 원격제어 되어 활성산소종을 발생시키는 나노로봇은 암세포를 선택적으로 사멸시켜 종양치료 효율을 혁신적으로 개선하였다. 본 연구는 세계적으로 시도된 바 없는 관점에서 새로운 과량의 활성산소종을 발생시키는 나노로봇을 개발하고, 초음파에 원격제어 되어 암세포를 사멸시키는 기술을 개발하였다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지?

어떻게 극복(해결)하였는지? 이 연구의 선행연구로서 초음파 자극에 감응하여 활성산소종을 발생하는 티타늄 나노입자를 개발하여 종양의 위치 및 종류에 국한 받지 않는 초음파역동치료 기법을 개발하였다. 하지만, 효과적인 종양치료를 위해서는 과량의 활성산소를 발생시키는 물질의 개발이 필요하였고 본 연구팀은 약물송달학 분야에서 시도되지 않았던 먼 개념을 도입하였다. 금과 같은 금속물질이 티타늄 나노입자의 광촉매적 특성을 향상 시킬 수 있다는 원리에서 연구를 시작하였다. 이는 광촉매 분야에서 시도되었던 기술로, 종양 치료에 접목하였을 때 그 효과를 장담할 수 없었다. 이에 본 연구팀은 다양한 실험 조건을 통해 과량의 활성산소를 발생시킬 수 있는 최적의 금/티타늄 나노입자를 제조하였고, 나노로봇을 동물에 적용하여 우수한 치료효과를 보이는 것을 입증하였다. 세계최초로 시도된 초음파 원격제어 나노로봇 시스템은 국내 약물송달학 연구의 새로운 시대를 열 수 있을 것으로 기대된다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

최근 부작용 없이 효율적인 종양치료를 할 수 있는 광역동치료가 각광을 받고 있다. 그러나 사용되는 빛의 체내 투과율이 낮아 다양한 암 조의 치료에 제한을 지니고 있다. 이에 본 연구팀은 부작용 없이 종양 위치 및 종류에 국한 받지 않으며 질병 치료 효능을 비약적으로 향상시키는 근본적인 방안으로 초음파역동치료를 도입하였다. 또한, 기존의 초음파역동치료에 사용되는 초음파감각제의 낮은 활성산소종 발생 효율을 비약적으로 향상시키고자 금/티타늄 나노입자를 기반으로 한 새로운 개념의 초음파 감각제를 개발하였다.

 □ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?

이 연구에서 개발된 기술을 기존 광역동치료와 약물전달기술의 새로운 패러다임을 제시하고 실용화 핵심원천기술의 개발로 발전시키고자 한다. 또한, 원격제어 가능한 스마트 나노로봇을 이용하여 종양의 진단과 치료를 동시에 진행할 수 있는 신기술을 개발하고 있다. 최종적으로 본 연구를 바탕으로 한 중개연구를 통해 암으로 고통 받는 환자들의 고통을 덜어 줄 수 있기를 간절히 희망한다.

▣용어해설

1. 광역동치료 (Photodynamic therapy) ○ 빛에 반응하는 광감각제(photosensitizer)를 이용하여 종양 치료하는 기술로서, 빛에 의해 활성화된 광감각제에 의해 발생된 활성산소종의 발생을 촉진시켜 암 세포를 사멸시킨다.

2. 활성산소종 (Reactive oxygen species) ○ 산소원자를 포함한 물질로서 화학적으로 반응성이 큰 분자이다. 정상적인 수치의 활성산소종은 세포신호와 항상성에 중요한 역할을 하지만, 과량의 활성산소종은 세포를 사멸시킨다.

4. 나노 입자 (Nanoparticle) ○ 천만분의 1미터(100nm=100.0×10-9m) 이하인 입자로 순수과학 분야 뿐 아니라 화장품, 산업, 의학 등 다양한 분야에도 골고루 활용되고 있다. 특히 최근 의학 분야에서 나노 입자를 활용하여 다양한 질환의 진단과 치료를 시도하고 있다.

5. 초음파역동치료 (Sonodynamic therapy) ○ 광역동치료를 대체하는 치료 요법으로, 초음파 자극에 의해 활성화된 초음파감각제가 활성산소종을 발생시켜 암세포를 사멸시킨다. 초음파역동치료는 빛을 이용하는 광역동치료에 비해 종양의 위치 및 종류에 국한 받지 않고 다양한 암 종에 적용 할 수 종양 치료요법이다.

6. 금/티타늄 나노입자 (Au/TiO2 nanoparticles) ○ 연구팀에서 새롭게 개발한 나노로봇의 주성분으로서 금 나노입자가 티타늄 나노입자에 도포된 형태의 물질이다. 초음파 자극에 의해 과량의 활성산소종을 발생시키는 초음파감각제로서의 역할을 할 수 있다.

그 림 설 명  (그림 1) 금/티타늄 나노입자 기반의 스마트 나노로봇을 이용한 초음파역동치료의 모식도 생체 내 주입된 나노로봇은 종양을 추적하여 종양 부위에 선택적으로 축적되며 외부 초음파 자극에 나로로봇이 원격제어되어 종양을 제거함. 이는 금/티타늄 나노입자로 구성된 나노로봇이 초음파 자극에 활성화되어 과량의 활성산소종을 발생시키기 떄문.

(그림2) 금/티타늄 나노입자 기반의 스마트 나노로봇을 이용한 종양 초음파역동치료 효능 평가 금/티타늄 나노입자로 구성된 나노로봇은 티타늄 나노입자 단일 구성에 비해 초음파 자극에 의해 과량의 활성소종을 발생하며 동물실험에서 종양을 효과적으로 추적하였음. 이를 바탕으로 종양 치료 효능을 평가한 결과, 32일간 종양의 성장이 상당히 억제되었음.

박재형교수                      비리시쿠 고필 디파간                        유동길

박재형 교수[교신저자] 이력사항

◇박재형 교수 1. 인적사항 ○ 소 속 : 성균관대학교 화학공학/고분자공학부 ○ 전 화 : 031-290-7288 ○ e-mail : jhpark1@skku.edu 2. 학력 ○ 1996.02 : 성균관대학교 고분자공학과 졸업 ○ 1998.02 : 광주과학기술원 신소재공학과 석사 졸업 ○ 2002.02 : 광주과학기술원 신소재공학과 박사 졸업 3. 경력사항 ○ 2015. 3. ~ 현재 성균관대학교 글로벌바이오메디컬공학과, 겸직교수 ○ 2012. 3. ~ 현재 성균관대학교 삼성융합의과학원 융합의과학과, 겸직교수 ○ 2011. 9. ~ 현재 성균관대학교 공과대학 화학공학/고분자공학부, 부교수 ○ 2007. 4. ~ 2011. 8. 경희대학교 생체의과학과, 겸직교수 ○ 2005. 4. ~ 2011. 8. 경희대학교 나노의약생명과학과 (BK21), 겸직교수 ○ 2005. 4. ~ 2011. 8. 경희대학교 공과대학 화학공학과, 전임강사/조교수/부교수 ○ 2004. 3. ~ 2005. 3. 퍼듀대학교 약학대학, 박사후연구원 ○ 2002. 3. ~ 2004. 2. 한국과학기술연구원 의과학연구센터, 박사후연구원 4. 전문 분야 정보 ○ 나노의약품, 생체재료, 약물전달학 5. 연구지원정보 ○ 2013. 5. ~ 2017. 4. : 미래창조과학부 기초연구지원사업(중견연구자지원사업) ○ 2013. 9. ~ 2017. 8. : 미래창조과학부 기초연구지원사업 글로벌연구실지원사업(GRL) ○ 2013. 5. ~ 2017. 4. : 보건복지부 암정복추진연구개발사업(암중개연구) ○ 2013. 9. ~ 2017. 8. : 미래창과학부 기초연구사업 선도연구센터지원사업(ERC)

◇비라시쿠 고팔 디파간 1. 인적사항

○ 소 속 : 성균관대학교 화학공학과 ○전 화 : 031-290-7293 ○ e-mail : deepagan.v.g@gamail.com 2. 학력 ○ 2008. 4. : 안나대학교(인도) 바이오화학 산업공학 졸업 ○ 2010. 7. : 암리타대학교(인도) 나노과학과 석사 졸업 ○ 2016. 8. : 성균관대학교 화학공학과 박사 졸업 3. 경력사항 ○ 2016. 9. ~ 현재 : 성균관대학교 화학공학과 박사후연구원 4. 전문 분야 정보 ○ 나노의약품, 생체재료, 약물전달학

◇유동길 1. 인적사항

○ 소 속 : 성균관대학교 화학공학과 ○ 전 화 : 031-290-7293 ○ e-mail : dbehdrlf1234@naver.com 2. 학력 ○ 2011.03 : 경희대학교 고분자·섬유신소재 공학 졸업 ○ 2017.02 : 성균관대학교 화학공학과 박사 졸업예정 3. 경력사항 ○ 2010. 11. ~ 현재 : 한국과학기술연구원 의공학연구소 테라그노시스 연구단 (연수생) 4. 전문 분야 정보 ○ 나노의약품, 생체재료, 약물전달학