관절염 발생과 관절손상의 핵심 원인 규명

류마티스 관절염 치료제 개발 및 완치가능성 열려

연구진

김완욱 가톨릭 대학교 의과대학(서울성모병원) 교수

류마티스 관절염을 일으키고, 관절을 오랫동안 손상시키는 핵심물질(MIF와 CD44)을 국내 연구진이 처음으로 발견했다. 류마티스 관절염은 관절의 뼈와 연골이 파괴되는 만성염증성 질환이다.

류마티스 관절염 환자로부터 얻은 활막세포가 만들어내는 대식세포 이동 저해인자(MIF)와 이의 수용체(CD44)가 관절염 발병과 지속의 핵심 원인이라는 사실이 밝혀졌다.

활막세포는 관절을 구성하는 기본세포로 정상에서는 관절을 지지하고 양분을 공급하는 이로운 기능을 담당하나 류마티스 관절염에서는 파괴적이고 공격적인 성질로 바뀐다. 대식세포 이동 저해인자(MIF)는 면역 조절 물질로서 여러 세포에 발현한다고 알려져 있고 단핵세포/대식세포의 생존과 염증의 활성을 조절하는데 중요한 역할을 한다. 수용체는 세포에 존재하며 세포 외의 물질을 선택적으로 인식하고 수용하는 물질을 의미하며, 세포는 수용체와 결합물질의 구조적인 특이성에 따라 자극을 세포내로 전달한다.

가톨릭대 김완욱 교수 연구팀은 미래창조과학부 기초연구사업(개인연구)의 지원으로 미국 예일대와 공동연구를 수행했으며, 국제학술지인 미국국립과학원회보(PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America) 11월 21일자에 게재되었다.

논문명과 저자 정보는 논문명 : MIF allele-dependent regulation of the MIF coreceptor CD44 and role in rheumatoid arthritis 저자 정보 : 김완욱 교수 (공동 교신저자, 가톨릭대) 유승아 박사 (제1저자, 가톨릭대), 리차트 뷰칼라(Richard Bucala)(공동교신저자, 예일대)

▢연구개요

1. 연구배경

류마티스 관절염은 국내 전체 인구의 1% 내외에서 발생하는 만성염증성 질환으로 관절의 활막세포가 종양 (암)처럼 증식해 뼈와 연골을 파괴하는 특징을 지닌다. 현재까지는 류마티스 치료제는 관절염의 증상을 완화시킬 수는 있으나, 이를 완치시킬 수 있는 약물은 아직 개발하지 못하고 있다. 이는“류마티스 관절염 환자가 왜 평생 연속적으로 관절손상이 발생하는가?”에 대한 의학적 난제에 아직 해답을 제시하지 못하였기 때문이다.

2. 연구내용

연구자들은 류마티스 관절염이 평생 동안 지속되는 이유가 관절에서 정상적인 역할을 하던 활막세포가 공격성을 갖도록 전이되는 메커니즘이 아직까지 명확하지 않기 때문이라 가정하였다. 이에 이 연구에서는 환자로부터 얻은 활막세포가 자동적으로 활성화되고 스스로 공격성과 파괴성을 획득하여 결국 평생에 걸쳐 연속적으로 뼈와 연골을 파괴할 수 있는데 크게 기여하는 단백질과 이의 수용체를 선별하고 이에 대한 기능을 연구하였다.

류마티스 관절염의 병리는 활막의 비정상적인 성장과 염증세포의 침윤을 특징한다. 활막은 관절 뼈 주위를 둘러싸고 있는 조직으로 활액을 분비하며, 외부의 병원체나 충격으로부터 관절을 보호하는 기능을 하는데 류마티스 관절염이 활발히 진행되고 있는 환자의 활막은 정상인에 비해 부종과, 단핵구의 침투, 신생혈관의 생성 등 특징적으로 변화된 형태를 가지며, 이는 관절염의 임상적인 진행과 밀접하게 관련되어 있다.

이 연구는 류마티스 관절염 환자로부터 얻은 활막세포가 생성하는 대식세포 이동 저해인자 (Macrophage migration inhibotory factor, MIF)와 이의 수용체 (CD44)가 관절을 파괴하고 염증을 매개하는데 핵심적인 역할을 할 것이라 확인하였다. 특히, MIF의 대립유전자 (MIF alleles)의 발현이 높은 환자의 경우 활막세포의 이러한 공격적인 성향이 증가되어져 있음을 확인하였는데 이는 활막세포의 공격성이 유전적 형질에 영향을 받고 있음을 알 수 있다.

MIF가 활막세포에 결합 할 경우 CD44 수용체가 공격적인 타입 (아형, CD44v3-v6)으로 바뀌고 CD44의 발현도 함께 증가됨을 보여줌으로써 활막세포의 활성을 조절하는 새로운 병리현상을 제시하였고, MIF가 류마티스 관절염의 발병과 관절손상을 오랫동안 유지하는 매개 물질임을 확인하였다.

활막세포에 MIF를 처리하게 되면 세포의 부착력과 이동성이 현저히 증가되며, 그 수용체인 CD44의 유전자를 제거할 경우에는 MIF에 의한 부착력과 이동성이 현저히 줄어듦을 확인하였다. 이를 통해 활막세포의 관절파괴능력에 MIF-CD44 aixs가 결정적인 역할을 하고 있음을 증명하였다.

3. 기대효과

병든 류마티스 활막세포에 증가된 MIF와 이의 수용체인 CD44를 선택적으로 조절함으로써 류마티스 관절염의 완전관해가 가능할 것으로 기대된다. 치료제 개발을 통해 류마티스 관절염으로 인한 불구, 사망률의 감소, 사회적 비용의 감소가 기대된다.

특히 관절염 환자에서 MIF 대립유전자 분석을 통해 공격성과 파괴성을 가진 활막세포를 지닌 환자를 선별해 낼 수 있고 이를 근거로 항 MIF 약물 (MIF098과 MIF020)을 투여하는 맞춤형 치료전략이 가능할 것으로 기대하고 있다.

김완욱 교수는 “이 연구는 종양(암) 세포와 같이 비정상적으로 증식하고 강력한 침습성을 지닌 활막세포가 뼈와 연골을 파괴할 수 있는 핵심적인 메커니즘을 9년이라는 장기 연구를 통해 밝힌 것이다. 앞으로 류마티스 관절염의 완치를 향한 약물개발에 기여할 것으로 기대된다.” 라고 연구의 의의를 설명했다.

▢용어설명

1. 류마티스 관절염 (Rheumatoid arthritis)

관절의 뼈와 연골의 파괴되는 만성염증성 질환으로 활막세포가 암(cancer)과 같이 과도하게 증식하는 특징을 가진다.

2. 활막세포

관절을 구성하는 기본세포로 정상에서는 관절을 지지하고 양분을 공급하는 이로운 기능을 담당하나 류마티스 관절염에서는 파괴적이고 공격적인 성질로 바뀐다.

3. 대식세포 이동 저해인자 (MIF, Macrophage migration inhibotory factor)

면역 조절 물질로써 여러 세포에 발현한다고 알려져 있고 단핵세포/대식세포의 생존과 염증의 활성을 조절하는데 중요한 역할을 한다.

4. 대립 유전자 (allele)

상동 염색체의 같은 위치에 존재하는 것으로, 하나의 형질 발현에 관여하는 한 쌍의 유전자를 말한다.

5. 수용체 (receptor)

세포에 존재하며 세포 외의 물질을 선택적으로 인식하고 수용하는 물질을 말한다. 세포는 수용체와 결합물질의 구조적인 특이성에 따라 자극을 세포내로 전달한다.

그림설명 

<그림1) 류마티스 관절염 환자로부터 얻어진 활막세포에 MIF에 의한 이의 수용체인 CD44의 발현 증가 확인 활막 세포에서 CD44의 발현은 MIF 의존적임을 보여주는 그림이다. (A) 류마티스 활막 세포에 MIF로 24시간 배양 시 MIF 농도 의존적으로 CD44가 발현하였다.

(B 와 C) IL-1β (Interleukin 1 beta : 인터루킨 1 베타)와 TNF (tumor necrosis factor : 종양괴사인자) 는 CD44를 유도시켰고 anti-MIF에 의해 MIF를 억제하면 이의 발현은 감소되었다. (D) 세포 표면에 CD44의 발현은 flow cytometry (유세포 분석기)로 측정하였다.

(왼쪽) 류마티스 활막세포에 IL-1β (10 ng/mL) 또는 MIF (10 ng/mL)를 24시간동안 자극하였다. MIF (중간) 와 CD74 (오른쪽) 유전자가 결함된 마우스 활막 세포에서 CD44의 발현은 정상형 마우스에 비해 감소되어 있었다.

(E) 활막 세포에 IFN-γ (Interferon gamma : 인터페론 γ) (10 ng/mL) 로 48시간 자극 시 CD74 (왼쪽)의 발현은 증가하나 와 CD44 (오른쪽)의 발현은 증가하지 않았다. 모든 data는 다른 3개의 활막 세포에서 3번의 실험을 통해 확인되었다.