‘침묵의 간(肝)’ 지켜낼 치료 단서 찾다

박지영 UNIST 교수팀, 만성 간질환 진단‧치료할 단백질 발견 

 “엔도트로핀 높으면 간질환 증가”… ‘병리학 저널’ 발표 

 

박지영 UNIST 교수가 엔도트로핀과 다양한 질병의 관계를 설명하고 있다.

간(肝)은 손상되거나 병에 걸려도 증상이 없어 ‘침묵의 장기’로 불린다. 그만큼 간질환은 치료가 까다롭고 치료제도 많지 않다. 그런데 최근 ‘세포외기질 단백질에서 유래한 신호전달 물질을 조절하면 만성 간질환을 잡을 수 있다’는 연구가 나와 주목받고 있다.

 UNIST(총장 정무영) 생명과학부의 박지영 교수팀은 ‘엔도트로핀(EndoTroPhin, ETP)’이 간조직 내 미세환경을 변화시켜 만성 간질환을 일으킨다는 사실을 밝혀냈다. 엔도트로핀은 제6형 콜라겐(Collagen)에서 잘려나온 단백질로, 비만과 암의 연결고리로 알려져 있다.

 2012년 엔도트로핀을 처음 발굴한 박지영 교수는 “비만 시 지방세포에서 크게 늘어나는 엔도트로핀은 유방암의 전이와 항암제 내성뿐 아니라 당뇨환자의 합병증의 원인이기도 하다”며 “이번 연구에서는 엔도트로핀과 만성 간질환의 관계를 밝혀내 간질환 치료제 개발의 가능성을 열었다”고 설명했다.

 이번 연구에 따르면 엔도트로핀은 간 손상이 진행되는 과정에서 ‘간세포(Hepatocytes)’와 ‘비(非)간세포(Non-Parenchymal Cells)’의 상호작용에서 중요한 역할을 한다. △엔도트로핀에서 나오는 신호가 간세포를 죽게 만들고, △죽은 간세포에서 나온 물질이 비간세포와 상호작용하면서, △염증을 일으키고 간조직을 딱딱하게 만드는 것이다. 결국 ‘세포사멸-섬유화-염증화’로 이어지는 악순환의 고리가 계속 진행되면 △만성 간질환과 간암까지 발생한다.

 박지영 교수팀은 간암환자들을 연구해 간조직에 엔도트로핀이 많을 경우 환자 생존율이 크게 떨어지고 예후도 좋지 않다는 걸 발견했다.(그림2) 또 실험쥐의 간조직에서 엔도트로핀을 많이 만들어지도록 조절하자 간암이 발생한 결과도 얻었다.(그림3)

 박 교수는 “엔도트로핀의 활성을 억제하는 치료용 항체를 사용하면 간조직 세포 사이에서 일어나는 악순환의 고리를 끊을 수 있다”며 “엔도트로핀이 만성 간질환 환자를 치료하는 맞춤 치료제의 표적물질로 개발될 가능성을 제시했다”고 강조했다.

 그는 이어 “엔도트로핀은 세포 밖에 존재하는 물질이라 혈액에서 쉽게 농도를 파악할 수 있다”며 “만성 간질환 초기에 많이 나타나는 엔도트로핀을 진단용 마커(marker)로도 개발할 수 있을 것”이라고 덧붙였다.

 이번 연구는 보건복지부의 연구중심병원 R&D지원 사업과 과학기술정보통신부, (재)유전자동의보감사업단, 개인기초핵심연구사업의 지원으로 수행됐다. 연구결과는 병리학 분야의 세계적인 학술지, ‘병리학 저널(Journal of Pathology)’ 9월 23일(일) 온라인판에 공개됐으며, 출판을 위한 편집 작업을 진행하고 있다. 박지영 교수팀은 이 결과를 기반으로 실제 환자에게 적용 가능한 치료용 항체와 치료약물 개발 연구를 진행하고 있다.  

□논문명: COL6A3‐derived endotrophin links reciprocal interactions among hepatic cells in the pathology of chronic liver disease

엔도트로핀과 만성 간질환의 관계를 밝힌 UNIST 연구진_왼쪽 뒷줄부터 시계방향으로 이상민, 조우빈,오지영, 김사희 연구원, 김민 연구교수, 박지영 교수, 이창후 연구원.

□연구개 요
1. 연구배경
 만성 간질환은 간암으로 이어질 수 있는 무서운 질병이다. 간은 ‘침묵의 장기’라고 불릴 정도로, 그 기능이 절반 이하로 떨어져도 특별한 증상을 나타내지 않는다. 따라서 간이 손상됐다는 증상이 나타났을 때는 이미 심각한 상태로 병세가 진행된 경우가 대부분이다. 장기간에 걸쳐 간이 손상되면 회복이 어렵다. 비알코올성 지방간염, 간섬유화, 간경변 같은 만성 간질환을 가진 환자 수가 지속적으로 증가하고 있지만, 아직 뚜렷한 치료제가 없어 치료제 개발이 시급한 상황이다.

 이번 연구에서는 비만 시 흔하게 나타나는 만성 간질환에서, 엔도트로핀(Endotrophin)이 증가하면서 간조직 내 다양한 세포들 사이에 상호작용을 일으켜 섬유화‧염증화가 잘 일어나는 미세환경으로 변화시킨다는 사실을 새로 밝혀냈다. 간암환자의 암조직 주변의 미세환경에서 엔도트로핀의 발현량은 암재발률, 항암제 내성, 사망률과 큰 상관관계가 있었다.

 참고로 엔도트로핀은 제6형 콜라젠에서 유래하는 사이토카인(Cytokine)으로서 2012년 처음 발굴됐다. 당시 텍사스대 사우스웨스턴 메디컬 센터(University of Texas Southwestern Medical Center)에서 이 단백질을 발굴한 박지영 UNIST 교수는 비만과 암의 연결고리로 엔도트로핀을 제시했다. 비만이 암의 위험인자로서 암의 재발과 전이, 항암제 내성을 일으킨다는 환자 임상결과를 바탕으로 연구하던 중, 비만 시 지방세포에서 크게 증가되는 엔도트로핀이 유방암의 전이와 항암제 내성에 영향을 주는 중요한 연결고리가 된다는 걸 밝힌 것이다. 이는 비만과 암의 상관관계를 설명하는 최초의 분자적 메커니즘으로 기록됐다.

 현재 박 교수는 비만이나 당뇨 시 발생하는 대사 스트레스가 지방세포 분비체를 조절하는 메커니즘과 대사 스트레스와 주변세포의 상호작용 등을 살피고 있다. 실제로 지방세포에서 늘어난 엔도트로핀은 지방조직에 염증을 일으키고(염증화), 굳어가는 현상(섬유화)를 촉진하면서 당뇨의 원인이 된다. 비만인 당뇨환자의 지방세포 섬유화는 질병으로 이어지는데 이는 박 교수의 연구로 2014년 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)에 발표됐다.

2. 연구내용
 이번 연구에서는 ‘간 손상이 진행되는 과정에서 엔도트로핀이 간세포(hepatocytes)와 비(非)간세포(non-parenchymal cells) 사이의 상호작용에서 중요한 매개체로 작용해 만성 간질환에 관여’하는 걸 최초로 규명했다.

 ① 대사 스트레스를 받은 간세포는 ② 엔도트로핀의 발현을 증가시키고, ③ 제이엔케원(JNK1) 신호 전달계를 활성화시킴으로써 ④ 세포사멸을 유도한다. 죽은 간세포(Hepatocytes)에서 분비되는 신호물질이 주변의 다양한 비간세포(Non-Parenchymal Cells)들을 활성화시키면 ⑤ 간조직의 섬유화와 염증반응이 일어난다. 세포사멸-섬유화-염증화로 이어지는 악순환의 고리는 결국 만성 간질환에서 간암까지 진행된다.

 하지만 엔도트로핀 활성을 억제하는 치료용 항체를 사용하면, 간조직 세포 사이에 일어나는 악순환의 고리를 끊을 수 있다. 엔도트로핀 발현 자체를 억제하면 JK1 신호 전달계 활성화도 일어나지 않으므로 만성적인 간손상을 막게 되는 것이다. 특히 간조직의 미세환경에 엔도트로핀의 전구체인 COL6A3의 발현이 높은 환자의 경우 엔도트로핀 표적 치료의 효과가 우수할 것으로 기대된다.

3. 기대효과
 이번 연구를 통해 엔도트로핀이 만성 간질환 환자를 치료하는 맞춤 치료제의 타겟(target)으로 개발될 가능성을 제시했다. 또 간질환 초기에 예후를 예측하는 마커로엔도트로핀을 활용할 가능성도 시사했다.

 본 연구진은 엔도트로핀을 활용해 실제 환자에게 적용 가능한 치료용 항체와 치료약물 개발 연구를 진행하고 있다. 엔도트로핀은 만성 간질환뿐 아니라 비만 연관 당뇨 및 암 질환과도 연결돼 있기 때문에 바이오 신약 개발에 크게 기여할 것으로 전망된다.

□그림설명

그림1. 엔도트로핀(Endotrophin)에 의한 비만 연관 복합질환, 당뇨, 암 유발 핵심기전의 개요: 비만이나 당뇨가 진행된 지방세포(Obese)에서 엔도트로핀의 양이 증가하고, 이것이 염증반응이나 섬유화 반응을 촉진하게 된다. 이런 현상은 결국 비만 관련 복합질환, 당뇨, 암 등으로 이어진다.

그림2. (왼쪽) 간암환자의 암세포(Tumor)와 주변조직(Non-Tumor)에서 엔도트로핀의 발현(ETP, 갈색 표현)이 정상 간조직(Control)에 비해 높다. (오른쪽) 암 미세환경에서 엔도트로핀이 높은 환자(붉은 선)의 생존율이 급격히 낮아진다. 

그림3. 엔도트로핀(ETP)을 간세포에 특이적으로 과발현시킨 경우(왼쪽 아래, 가장 오른쪽), 외부 스트레스에 의한 간손상이 더욱 심화되며 암 발생률도 증가하는 것을 실험 쥐 실험으로 확인했다. 오른쪽 그림에서 점선 안쪽에 ‘T’로 표시된 영역은 모두 암세포로 보면 된다. 

◆박지영 교수[교신저자] 이력사항

1. 인적사항
 ○ 소  속: 울산과학기술원(UNIST)
 ○ 전  화: 052-217-5233                      
 ○ 이메일: jpark@unist.ac.kr         

2. 학력
 ○ 1999년: 이화여자대학교, 학사
 ○ 2001년: 서울대학교, 석사
 ○ 2005년: 서울대학교, 박사

3. 경력사항
 ○ 2005-2007년: 서울대학교, 박사후 연구원
 ○ 2007-2011년: University of Texas Southwestern Medical Center, 박사 후 연구원 
 ○ 2011-2013년: University of Texas Southwestern Medical Center, 전임강사
 ○ 2014년~현재: 울산과학기술원, 조교수

4. 전문 분야 정보
 ○ 지방세포에서 분비되는 분비체를 통한 세포간 상호작용 기전규명
 ○ 세포외 기질 단백질 리모델링과 다양한 섬유화 질병 기전규명
 ○ 비만 및 당뇨에서 생기는 대사스트레스에 의한 암세포 활성 조절기전
 
5. 연구지원정보
 ○ 보건복지부, 연구중심병원 R&D지원 사업 (KHIDI, HI14C1277)
 ○ 과학기술정보통신부-개인기초 핵심연구/세포재생기술개발사업/선도연구지원센터
 ○ 울산과학기술원-자유혁신연구

UNIST홍보팀 제공