신장질환 초기예방할 수 있는 신약 개발도 가능
권혁무 UNIST 교수팀, 고혈당 관련 신장질환의 원인 유전자 규명
초기 당뇨환자 대상 신장질환 예측 가능… JASN 2월호 논문 출판 

 

권혁무 교수(의자에 앉은 오른쪽 사람)부터 시계방향으로 최수연 교수 유은진 연구원 정규원 연구원 박현 연구원 이환희 연구원 강현제 연구원 이화선 교수 이준호 연구원 예병진 {사진 UNIST 제공}

당뇨병은 ‘느린 암(Slow Cancer)’라고 불린다. 당장 드러나는 문제는 없지만 방치할 경우 다양한 합병증으로 이어지기 때문이다. 특히 ‘당뇨병성 신증’은 치료제도 없고 조기예측도 어려워, 늘어나는 당뇨병 환자를 크게 위협한다.

 UNIST(울산과학기술원)) 생명과학부의 권혁무 교수팀은 당뇨병 때문에 신장이 손상되는 ‘당뇨병성 신증’의 원인 유전자를 찾고, 발병원리를 규명했다. 이번 연구결과를 활용하면 당뇨병 초기에 신장질환을 예측할 수 있고, 이를 예방할 수 있는 신약 개발도 가능할 전망이다.

 현재 한국의 당뇨병 환자는 500만 명에 이르며 그 숫자가 급격하게 늘어나는 추세다. 환자들의 연령대를 분석해보면 성인의 13.7%, 65세 이상 노인의 30.4%를 차지한다. 어른 10명 당 1명이, 노인 3명 당 1명이 당뇨병을 앓는 셈이다. 당뇨병성 신증은 당뇨병이 10년 이상 진행되면서 나타난다. 당뇨병 환자 셋 중 하나(30.3%)는 이 질환에 걸린다. 특히 말기신부전증의 가장 큰 원인(50.2%)이 당뇨병성 신증일 정도로 위험하지만 적절한 예방법도 없는 상황이다.

권혁무 교수는 “말기신부전증 환자는 투석이나 신장이식을 받지 않으면 생명을 유지하지 못하는 위중한 상태인데, 현재 한국에는 10만 명이 앓고 있다”며 “문제는 말기신부전증의 주요 원인인 당뇨병성 신증의 치료제가 없고, 당뇨병 발병 초기에 예측도 불가능하다는 점이다”라고 연구 배경을 소개했다.

권혁무 교수팀은 당뇨병 초기에 어떤 변화가 신장 손상으로 이어지는지 살폈다. 당뇨병에 걸린 실험쥐(mouse)를 살핀 결과, 높은 혈당이 면역세포(대식세포)의 염증반응을 유발하면서 신장이 손상된다는 걸 알아냈다. 체내 혈당이 높은 상태로 유지되면, 몸은 바이러스나 박테리아가 침투한 것처럼 인식한다. 이때 대식세포는 침투세력을 공격하는 염증반응을 시작하며 이동성도 높아진다. 그 결과 대식세포가 신장으로까지 침투하면서 정교한 신장조직을 손상시킨다. 연구진은 고혈당이 대식세포의 염증반응을 유도해 신장을 손상시키는 전반적인 과정에 ‘톤이비피(TonEBP)’라는 유전자가 관여한다는 사실을 밝혔다. 당뇨병에 걸린 실험쥐에서 톤이비피 유전자를 제거하자 신장질환이 나타나지 않았던 것이다.

 권혁무 교수는 “원래 박테리아나 바이러스가 몸에 침입하면 대식세포 내에서 톤이비피 단백질이 늘어나면서 염증반응이 일어난다”며 “이번 연구는 당뇨병 환자의 높은 혈당을 마치 감염처럼 파악해 염증반응이 시작된다는 걸 밝힌 놀라운 발견”이라고 설명했다. 톤이비피 유전자의 변이는 사람의 당뇨병에도 동일한 작용을 했다. 연구진이 미국 매랠랜드 의과대학 내과와 노인의학연구소의 교수들과 함께 연구한 결과, 백인 환자의 톤이비피(TonEBP) 유전자의 변이가 염증과 신장손상과 관련 있었던 것이다.

 권 교수는 “당뇨병성 신증을 예측할 수 있는 유전자 변이를 밝힘으로써 초기 당뇨환자에게 발병위험을 예측하고 조기 예방치료의 길을 열 수 있게 됐다”며 “현재 톤이비피(TonEBP) 유전자의 억제제를 개발하고 있으며, 관련 연구를 계속해 더 많은 환자들의 건강을 지키는 데 기여하겠다”고 밝혔다. 이번 연구는 신장의학 분야에서 세계최고의 권위학술지 미국신장의학회지(Journal of American Society of Nephrology, JASN) 2월호에 출판됐다. 논문명은 Tonicity-Responsive Enhancer-Binding Protein Mediates Hyperglycemia-Induced Inflammation and Vascular and Renal Injury이다.

□미니인터뷰 - 권혁무 교수 

- 당뇨병성 신증은 어떤 질병이고, 이 질병을 연구하게 된 계기는 무엇인지?
신증(腎症)이란 콩팥의 병입니다. 콩팥은 몸에서 생성되는 대사 노폐물을 제거하고 혈액을 건강하게 유지하는 역할을 합니다. 말기 신부전증이 걸리면 신장이식을 받거나 2~3일마다 투석을 받아야만 생명을 유지할 수 있습니다. 현재 한국에는 10만 명이 넘는 말기 신부전증환자가 있으며, 그중에 반 이상이 당뇨병에서 이어진 신증에서 출발합니다. 당뇨병은 인슐린의 분비량이 부족하거나 정상적인 기능이 이뤄지지 않는 대사질환의 일종으로, 혈중 포도당의 농도가 높아지는 고혈당을 특징으로 합니다. 고혈당으로 인한 여러 증상과 징후를 일으키고 소변에서 포도당을 배출하게 돼 당뇨병이라고 불립니다. 

보통 당뇨병이 10년 이상 진행되면 환자 중 30% 정도에서 당뇨병성 신증이 발생합니다. 현재 한국에는 500만 명의 당뇨병 환자와 850만 명의 당뇨병 전 단계 환자가 있습니다. 즉, 국민 셋 중 하나가 무서운 당뇨병성 신증의 위험에 노출돼 있는 것입니다. 하지만 당뇨병성 신증은 치료제가 없으며, 당뇨병 초기에 신증 발병을 예측할 방법 역시 없습니다. 치료제 개발과 신증 발병을 예측하는 진단 방법이 절실한 상황입니다. 저는 1997년부터 2001년까지 미국 국립보건원(NIH)에서 연구비 심사위원을 하면서 당뇨병성 신증에 대한 연구 과제를 주로 맡았습니다. 이때 이 질병을 연구하려는 관심이 생겼고, 2011년 UNIST에 부임하고 한국연구재단에서 기초연구실 연구비를 수주하면서 연구를 본격적으로 시작했습니다.

-  톤이비피(TonEBP) 유전자 무엇이고, 원래 어떤 역할을 담당하고 있는지요.
톤이비피(TonEBP) 유전자는 1999년 제가 존스홉킨스 의과대학 내과에 교수로 근무하면서 발견했습니다. 이 유전자는 두 개의 기능을 가지고 있습니다. 신장에서 소변의 양을 정밀하게 조절하고, 면역세포가 염증에 대응해 반응하는 데 관여하는 것입니다. 신장의 중요한 기능 중 하나가 혈액량을 일정하게 유지하는 것입니다. 신장은 아주 정교한 유체공학적 구조를 가지고 소변의 양을 정밀하게 조절해 혈액과 혈압을 정상으로 유지합니다. 톤이비피는 소변의 양을 줄이는 여러 복잡한 과정을 조절하는 상위 인자로서 기능합니다. 따라서 톤이비피 유전자의 변이에 따라서 사람마다 혈압 차이가 나타납니다. 또한, 톤이비피 유전자는 대식세포라는 면역세포에서의 염증 반응을 유발하는 중요한 역할을 합니다. 박테리아나 바이러스가 몸에 침입하면 대식세포 내에서 톤이비피가 증가하는데 그 결과 염증반응이 일어나면서 감염을 퇴치합니다.

- 톤이비피(TonEBP) 유전자가 당뇨병성 신증을 유발하는 원리를 자세히 설명한다면.
이번 연구에서는 ‘당뇨병 환자의 높은 혈당에 대해 몸은 마치 감염된 것처럼 반응한다’는 놀라운 사실을 발견했습니다. 혈액 내 높은 당은 대식세포의 염증반응을 활성화시키고, 더 나아가 대식세포의 이동성을 촉진합니다. 그 결과 대식세포가 콩팥에 유입돼 염증을 일으킵니다. 이렇게 되면 섬세한 신장 구조에 손상이 생겨서(사구체 경화증, 간질 섬유화 등) 신증으로 발전하는 것입니다. 대식세포의 염증반응은 원래 우리 몸에 침투한 박테리아나 바이러스를 퇴치하기 위해 작동합니다. 그런데 당뇨병 때문에 이 반응이 부적절하게 작동하게 되면서 신증의 원인이 됩니다.

- 이번 연구결과를 활용해 당뇨병성 신증을 조기 예측하는 구체적인 방법은?
이번 연구에서는 당뇨병에 걸린 실험쥐에게서 톤이비피 유전자를 제거해 일반적인 당뇨병 실험쥐와 비교했습니다. 그 결과 톤이비피 유전자가 결핍된 실험쥐에게서는 신증이 나타나지 않았습니다. 이는 톤이비피 단백질이 많은 당뇨병 환자에게서 당뇨병성 신증이 나타날 가능성이 높다는 것으로 해석할 수 있습니다. 결국 톤이비피 양이 많으면 당뇨병성 신증이 발병한다고 예측할 수 있는 것입니다. 신증이 없는 당뇨병 초기의 환자에게서 혈액을 채취한 후, 여기서 면역세포를 분리해 톤이비피를 정량적으로 측정하면, 당뇨병성 신증의 발병 위험성을 예측할 수 있을 것입니다.

-  앞으로의 연구계획을 말씀해주세요.
두 가지 방향을 가지고 있습니다. 첫째는 톤이비피를 표적으로 하는 예방치료제를 개발하는 것입니다. 미국의 제약회사에서 항암제 베네토클랙스를 개발한 세계적인 의약화학자인 UNIST 화학과의 박철민 교수와 공동 연구로 치료제 개발에 괄목할 만한 진척을 내고 있습니다. 다른 하나는 당뇨병성 신증을 예측할 수 있는 유전적 변이를 종합적으로 규명하는 것입니다. 톤이비피 외에도 당뇨병성 신증 발병에 관여하는 유전변이들을 발굴해 체계화할 계획입니다. 이를 위해 울산대학교 병원의 임상연구자들과 한국당뇨학회 신증연구회의 연구자들과 함께 환자군 구축을 하고 있습니다.

□용어설명

1. 미국신장의학회지(Journal of American Society of Nephrology)
 미국신장의학회(ASN)에서 발행하는 신장의학 관련 전문 국제학술지다. 광범위한 분야의 신장학과 관련된 기초 및 임상과학 영역에서 매우 경쟁력 있는 논문과 간략한 리뷰, 특별 기사를 싣고 있으며 관련 분야에서 권위를 인정받고 있다. 2016-2017년 피인용 지수(Impact Factor)는 8.966이다.

2. 당뇨병성 신증(diabetic nephropathy)
 당뇨병에 의해 나타나는 합병증으로, 고혈당 등에 의해 지속적으로 신장 내부의 사구체가 손상되어 신장 기능이 저하되는 질환이다. 당뇨병이 오랫동안 지속되면 신체의 작은 혈관들이 손상된다. 신장의 혈관이 손상되는 경우 신장을 구성하는 기관 중 혈액 여과를 담당하고 있는 사구체가 손상되면서 단백뇨가 나타나고, 이로 인해 신장 기능이 저하되는데, 이를 당뇨병성 신증이라고 한다.

3. 톤이비피(Tonicty-responsive Enhancer Binding Protein)
 혈장보다 삼투압이 높은 고장성 환경(hypertonicity)에서 세포의 생존에 중요한 역할을 하는 전사조절인자다. 톤이비피는 일반 세포가 견디기 힘들 정도로 높은 삼투압 농도가 높은 환경에서 활성이 촉진돼 100개 이상의 유전자 발현을 증진시키고 고장성 환경에서 저항성을 부여함으로써 신장 수질을 보호하는 데 결정적인 기여를 한다.

 권혁무 교수는 1999년 미국 존스홉킨스 의대 재직 시절, 이 유전자를 처음 발견했다. 또 2005년 미국 메릴랜드대 재직 시 가톨릭의대 연구진과 함께 성장 중인 신장에서 톤이비피 단백질이 소변의 농축 능력 형성에 관여한다는 사실을 처음 밝혀냈다. 이후 톤이비피가 염증에 관여할 것이라고 예상하고 관련 연구를 진행해 류머티스 관절염과, 죽상경화증(동맥경화), 당뇨병성 신장질환 등에 모두 영향을 준다는 사실을 밝혀냈다.

□그림설명

그림1. 혈당이 높은 쥐(mouse, 당뇨병 모델)에서는 대식세포가 염증에 대항하는 활동을 유발해 신장을 손상시키는데, 이때 톤이비피((TonEBP) 유전자가 관여한다. 연구진은 당뇨병에 걸린 쥐에서 톤이비피 유전자를 제거해 비교하는 실험을 진행했다. 그 결과 톤이비피 유전자가 있는 쥐에서만 당뇨병성 신장질환이 나타났다. 고혈당 상태를 염증으로 인식한 톤이비피 유전자가 대식세포를 활성화시켜 염증에 대항하는 활동을 유발하고, 그 결과 신장이 손상된다. 

□권혁무 교수[교신저자] 이력사항

1. 인적사항
 ○ 소  속: UNIST 생명과학부
 ○ 전  화: 052-217-2633                    
 ○ 이메일: hmkwon@unist.ac.kr       

2. 학력
 1980년: 서울대학교 동물학사
 1982년: 서울대학교 대학원 발생생물학 석사
 1987년: 뉴욕주립대학교 생리학 박사

3. 경력사항
 ○ 1990~2002년: 미국 존스홉킨스 의과대학 내과 조교수, 부교수
 ○ 2002~2013년: 미국 매릴랜드 의과대학 내과, 생리학과 겸임 교수
 ○ 2011년~현재: UNIST(울산과학기술원) 생명과학부 교수

4. 전문 분야 정보
 ○ 대사면역만성질환: 비만, 당뇨병성 신증, 류마티스 관절염, 뇌염증
 ○ 발암/암재발: 간암, 대장암, 암줄기세포
 ○ 항암/항염증제 개발

5. 연구지원정보
 ○ 2011~2016년: 한국연구재단, 기초연구실 (￦25억)
 ○ 2017~2020년: 한국연구재단, 전략과제 (￦9억)

6. 기타   
 ○ 1997-2001 NIH 연구비 심사위원 (General Medicine B Study Section)

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