2016년 노벨생리의학상

오스미 요시노리(大隅良典 도쿄공업대 명예교수

 '오토파지'(autophagy·자가포식) 현상 연구

2016년 노벨생리의학상 수상자로 오스미 요시노리(大隅良典 도쿄공업대 명예교수가 선정됐다고 발표했다. 10월 3일 스웨덴 카롤린스카 의대 노벨위원회는 오스미 교수를 2016년 노벨생리의학상 수상자로 선정했다.

이로써 일본은 지난해 오무라 사토시 일본 기타사토대 명예교수가 윌리엄 캠벨 미국 드루대 명예연구원, 투유유 중국 전통의학연구원 수석교수와 노벨생리의학상을 공동수상해 2년 연속 노벨생리의학상 수상자를 배출하게 됐다.

3년 연속 노벨상 수상자이기도한 그는 세포 내 손상된 소기관을 분해하는 역할을 하는 '오토파

지'(autophagy·자가포식) 현상을 연구했다. 이로써 오스미 교수는 역대 25번째 일본인 노벨상 수상자가 됐다. 좀 더 자세한 오스미 교수의 연구업적을 소개한다. (노벨사이언스: webmaster@scinews.kr)

 2016년 노벨생리의학상은 세포의 자가포식(autophagy) 메커니즘 구명에 기여한 일본 도쿄공업대학의 오스미 요시노리 명예교수의 단독 수상으로 돌아갔다. 오스미 교수의 노벨상 수상으로 일본은 과학 분야에서 노벨상 연속 3년 수상의 영예를 얻었고, 2012년 신야 교수와 2015년 오무라 교수에 추가하여 노벨생리의학상을 다시 수상함으로써 명실상부한 생명과학 및 의학 분야의 강국으로 인정받는 계기를 마련하였다.

자가포식은 그리스어 기원인 자기(auto)와 포식(phagein)의 합성어로, 세포 내에서 자신의 내용물을 막 구조에 에워쌈으로써 주머니 모양의 소포(vesicle)를 형성하고 이를 세포 내 분해를 담당하는 라이소좀(lysosome)과 융합하여 세포 내용물을 분해하여 재활용하는 기작이다. 오스미 교수의 세포 자가포식에 대한 연구는 그가 도쿄대학에서 1974년 박사학위를 받고 3년간 미국 록펠러 대학의 연구 과정에서 관심을 가진 진핵세포인 효모의 관찰에서 시작하였다.

세포는 다양한 소기관(organelle)으로 구성되며, 효모는 인간세포와 마찬가지로 핵과 이를 둘

러싼 소포체 및 골지체 등의 복잡한 막 구조를 가지는 세포질로 구성된다. 이러한 소기관 중 세포 구성 물질인 단백질, 탄수화물, 지질을 분해하는 특화된 소기관인 라이소좀은 벨기에 과학자 크리스티앙 드 뷔브(1974년 노벨 생리의학상 수상)에 의해 발견되었는데, 후속 연구에 의해 고분자 물질 이외에 세포의 다른 소기관이 라이소좀으로 이동하는 자가포식체(autophagosome)가 발견되었다.

오스미 교수는 1988년 도쿄대에서 조교수로 자신의 연구를 시작하면서 효모에서 라이소좀에 해당하는 공포(vacuole)에서의 단백질 분해 연구에 몰입하였다. 효모에서의 자가포식 현상은 이전에 알려진 바 없었으며 효모 세포의 크기도 매우 작아 현미경에서 세포 내부 구조를 구별하기도 어려운 난관에 봉착하였다. 이를 극복하기 위해 오스미 교수가 세운 가설은 ‘효모에서 자가포식이 일어나는 경우 만약 이러한 자가포식 현상을 억제할 수 있다면, 자가포식체가 액포 내에 축적될 것이고 그렇다면 현미경으로 관찰할 수 있을 것이다’라는 것이었다.

이러한 가설에 대한 실험을 수행하였고, 그 결과 효모의 공포에서 분해효소가 결핍된 돌연변이 효모 세포를 굶기는 조건에서 3시간 배양하였을 때 현미경으로 효모 세포의 공포안에서 분해되지 않고 격렬하게 생겨나 춤추듯 움직이는 자가포식체들을 관찰하였다. 이는 효모에서 자가포식이 일어남을 증명함과 동시에 자가포식이 세포의 영양소 결핍에 대한 감지 반응을 통해 정밀하게 조절됨을 알아내는 순간이었다. 또한 이를 계기로 오스미 교수는 유전적 조작이 쉬운 효모 세포 모델에서 자가포식에 필요한 유전자를 찾을 수 있는 시스템을 가지게 되었다.

그 후 계속 이어지는 후속 연구에서 오스미 교수는 자가포식에 관여하는 유전자를 동정하기 위해 유전자 DNA에 무작위 돌연변이를 일으키는 화학물질을 효모에 처리하고, 여기서 얻어지는 다양한 돌연변이체 효모 세포에서 자가포식을 관찰하기 시작하였다. 기아 상태에서 1주일 정도 생존하는 효모 세포와 달리, 자기포식이 관찰되지 않는 돌연변이체 효모가 5일만에 죽는 것을 확인하였고, 이러한 돌연변이체에서 일어난 유전자 돌연변이를 분석한 결과 유전자의 하나(Atg1: autophagy related gene 1)가 잘못되었음을 알아내었다.

이는 자가포식에 필수적으로 관여하는 첫 번째 유전자로 알려지게 된다. 이후 3만 8천 종의 돌연변이 효모들에 대해 자가포식체의 형성 여부를 관찰하고, 자가포식이 결핍되는 경우 다시 해당 유전자를 분석하는 기나긴 작업을 이어나가게 된다. 노력의 결과로 자가포식에 직접적으로 관여하는 14종의 유전자와 이를 통해 발현되는 단백질들의 기능이 밝혀졌다.

자가포식은 개시 단계에 관여하는 Atg 단백질들에 의해 소포체 막으로부터 분리된 작은 막 구조의 형성이 시작되고, Atg 및 LC3 단백질들에 의해 이러한 막 구조가 불필요한 세포 소기관(또는 영양소 결핍 상태에서는 정상적인 소기관) 및 단백질 등 내부 물질을 둘러싸고 막이 신장되는 단계를 거쳐 주머니 형태의 자가포식체에 담게 된다. 자가포식체는 라이소좀과의 융합을 통해 담겨져 있던 세포소기관과 물질들을 분해하며, 분해 산물인 아미노산과 같은 단위체들은 다시 새로운 단백질이나 세포소기관을 만드는데 재활용 되는 것이다.

이러한 기작은 세포이 영양 상태가 부족할 때 일어날 수 있으며, 그렇지 않은 경우 세포 내에서 손상된 세포 소기관과 비정상적인 단백질을 분해하는 경우에도 매우 중요한 작용을 하게 된다. 대표적인 예로 미토콘드리아는 세포에서 산소를 이용하는 산화적인산화 과정을 통해 에너지 물질인 ATP를 생성하는 매우 중요한 세포 소기관이나, 미토콘드리아의 질적 조절에 대한 항상성에 문제가 생기는 경우 부산물인 유해활성산소종(ROS)을 생성시켜 DNA 손상과 이를 통한 암세포화 및 노화 등에 기여한다.

세포 자가포식 과정은 이러한 미토콘드리아에 대한 적절한 포식과 분해를 통해 암세포화를  억제하는 것이다. 또한 신경세포에서의 비정상적 단백질에 대한 분해 역할은 세포 자가포식이 치매와 같은 신경질환과의 관련성이 있으며, 인슐린 저항성 당뇨에 있어서의 세포 증식 조절에 미치는 영향은 당뇨병의 이해와 이에 대한 치료 기전 연구에 대한 자가포식의 중요성을 제기하였다.

그 후 많은 연구자들의 후속 연구에서 예쁜 꼬마선충, 초파리, 생쥐 및 인간 시스템에서 세포 자가포식이 노화 (수명 연장), 간 질환, 심장 질환, 감염 및 자가면역 등 다양한 생명현상에 중요하게 관련됨이 밝혀지면서, 오스미 교수가 밝힌 세포 자가포식 메커니즘에 대한 연구 결과는 질병의 원인과 이를 치료하는 치료제 개발에 있어 매우 중요한 자료로 활용되고 있다. 1990년대 매년 20건에 불과했던 세포 자가포식 학술논문은 이제 수만건으로 확대되었고, 세포 자가포식의 메커니즘을 기반으로 하는 많은 분야에서의 연구로 확장된 것이다.

오스미 교수는 노벨상 수상이 알려진 이후 언론과의 인터뷰에서 ‘확실하지 않은 꿈일지라도, 느리거나 헤매더라도 꿈을 뒤쫓아야 한다.’고 말하며 본인의 소년 시절부터 꿈이었던 노벨상 수상에 대해 감격한 감정을 전하였다. 그의 43세 비교적 늦은 나이에 시작한 연구에서 작은 호기심을 풀기 위한 끈기 있는 노력의 성과였다. 그분의 과학에 대한 열정이 감동을 주는 열매로 얻어져 2016년 노벨생리의학상의 수상자가 되었다고 평가된다.

성정석 교수(동국대학교 과학영재교육원 원장)